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继发性淋巴水肿是癌症治疗最常见的长期并发症，尤其是在乳腺癌(15-50%的患者)腋窝淋巴结清扫和其他实体瘤(15-20%的患者)如黑色素瘤、肉瘤、妇科和泌尿系统恶性肿瘤。由于癌症治疗后长期生存率的提高以及肥胖、辅助放射治疗和高龄等重要疾病风险因素的增加，患有这种终生疾病的患者数量每年都在增加。
尽管淋巴水肿是一种高度病态的进行性疾病，会严重损害功能和生活质量，但尚无药物或手术治愈方法。取而代之的是，使用压力衣和物理疗法对患者进行姑息治疗，以防止疾病进展并缓解症状。这些治疗既费时又昂贵，导致高度不依从和疾病进展。最近开发了淋巴水肿的手术治疗，对一些患者有帮助，但这些治疗是侵入性的，对晚期淋巴水肿患者不是很有效。
由于对这种疾病的病理生理学知之甚少，继发性淋巴水肿新疗法的开发受到限制。我们知道癌症手术导致的淋巴损伤是导致这种疾病的一个关键因素，但尚不清楚为什么有些患者会出现淋巴水肿，而另一些则不会。尽管许多研究已经确定了淋巴水肿的临床危险因素，但这些合并症调节疾病病理生理学的机制尚不明确。也许最有趣的是，在大多数情况下，淋巴水肿在手术后数月或数年以延迟方式发展的原因尚不完全清楚。这些流行病学特征表明，额外的病理事件(即“第二次打击”)对于淋巴水肿的发展是必要的。因此，确定将淋巴损伤转化为淋巴水肿的事件序列可能提供有效的治疗靶点。
几个研究小组假设慢性炎症可能是淋巴水肿发展的病理序列中的重要调节因子。尽管慢性炎症是淋巴水肿的组织学特征，但Rockson及其同事首先证明持续性炎症也可能是该疾病的关键病理驱动因素。我们小组还分析了临床淋巴水肿活检标本和淋巴水肿小鼠模型，以确定淋巴水肿的炎症特征。通过比较患有单侧乳腺癌相关淋巴水肿(BCRL)的女性的正常肢体和淋巴水肿肢体，我们发现淋巴水肿的严重程度、国际淋巴学会分期的增加与真皮和皮下组织中CD4+Th细胞的数量呈正相关淋巴水肿肢体。在其他研究中，我们发现缺乏Th细胞的转基因小鼠，或使用中和抗体或他克莫司(一种通过拮抗IL2来降低T细胞增殖的钙调神经磷酸酶抑制剂)抑制Th细胞反应，既可以预防淋巴水肿的发展，也可以在出现淋巴水肿后对其进行治疗。开发。相反，细胞*性T细胞、巨噬细胞或B细胞的消耗对淋巴水肿的表型没有影响或恶化。最近，其他研究小组也表明，Th细胞在淋巴水肿的病理生理学中起着至关重要的作用，证实了我们之前的发现。
我们还发现Th2分化是淋巴水肿发展的重要调节因子。单侧BCRL患者的临床活检标本显示，与正常皮肤相比，浸润到淋巴水肿组织真皮和皮下组织的Th2细胞数量增加。使用小鼠模型，我们发现在淋巴损伤后不久，表皮下方的DC和朗格汉斯细胞被激活并迁移到区域淋巴结。在那里，这些抗原呈递细胞促进幼稚Th细胞分化为混合Th1/Th2表型，该表型表达皮肤归巢受体，引导它们到达淋巴损伤区域远端的皮肤。Th2分化能力受损的转基因小鼠在淋巴损伤后不会出现淋巴水肿。相比之下，Th1分化能力受损的小鼠会出现淋巴水肿，并且疾病的严重程度与野生型对照无法区分。同样，用针对IL4或IL13的中和抗体(将幼稚Th细胞分化为Th2表型所必需的细胞因子)治疗小鼠，不仅在临床前小鼠模型中预防了淋巴水肿的发展，而且在淋巴水肿建立后也对其进行了治疗。在机制上，我们发现源自Th2细胞(IL4、IL13)的细胞因子在增加淋巴渗漏，增加真皮和收集淋巴管中的胶原蛋白沉积和纤维化，抑制淋巴管生成，并削弱淋巴泵。这些发现使我们和其他人假设淋巴水肿是一种纤维增生性疾病，功能性实质(淋巴管)逐渐被纤维组织取代。这一假设得到了纤维增殖性疾病常见这一事实的支持。纤维化是心脏、肺、胰腺、皮肤和肾脏中慢性炎症和器官衰竭的一个保留的终末通路。纤维增生假说还解释了为什么淋巴水肿在手术后以延迟的方式发展，因为出现症状所需的纤维化阈值需要时间才能发生。患者之间纤维化反应的差异也可能为临床观察提供基本原理，即继发性淋巴水肿的严重程度高度可变且难以预测。因此，用抗Th2疗法抑制纤维化可能是临床预防或治疗淋巴水肿的可行方法。
抑制免疫反应的靶向疗法现在通常用于治疗各种慢性疾病，例如特应性皮炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、炎症性肠病、哮喘和类风湿性关节炎。这些疗法通过减少传统抗炎疗法(如皮质类固醇和非特异性免疫抑制剂)的副作用显着降低了治疗成本并改善了结果。在大多数情况下，单克隆抗体会抑制细胞因子或细胞因子受体，从而阻断导致疾病的炎症通路。这种方法通过阻断IL4和IL13的活性也被用于Th2疾病，因为这些细胞因子共享一个共同的受体(IL4-Rα)并具有重叠的生物学活性。Dupilumab是一种结合IL4-Rαα链的单克隆抗体，被FDA批准用于治疗局部药物治疗失败的中重度特应性皮炎成人患者。这种药物在治疗慢性鼻窦炎和鼻息肉和大疱性类天疱疮方面也显示出可喜的效果。IL4和IL13抗体的其他用途已被开发并用于Th2介导疾病的临床试验，包括嗜酸性食管炎、某些形式的哮喘和肺纤维化。基于这一基本原理，本研究的目的是评估联合阻断IL4和IL13的单克隆抗体(QBX)治疗BCRL患者的安全性和有效性。
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