引自于#Science杂志
NewresearchprovidesevidencethatasubsetofhumanCD8+TcellsselectivelysuppresspathogenicCD4+Tcellsduringautoimmuneorinfectiousdiseases,includingfluand#COVID19.新研究提供了证据表明，人类CD8+T细胞的子集在自身免疫性或传染病（包括流感和#COVID19）期间有选择地抑制致病性CD4+T细胞。
Ana?sLevescot和NadineCerf-Bensussan
在脊椎动物中，免疫反应的精确编排在很大程度上取决于T淋巴细胞的两个主要子集。CD8+T细胞具有细胞*性，可以消除病*感染的宿主细胞，而CD4+T细胞提供信号，帮助激活CD8+T细胞和B淋巴细胞产生抗体。为了避免可能导致不可挽回的组织损伤的过度激活，同时防止对宿主组织的意外反应，存在一套复杂的调节机制。CD4+调节T细胞（Tregs）已被很好地表征（1）。相比之下，调节性CD8+T细胞的存在是一个有争议的问题。在小鼠中，在多发性硬化症模型中引发的调节性CD8+T细胞通过抑制自身免疫性CD4+T细胞（2）来降低疾病严重性。在本期第页，Li等人（3）提供了证据，证明人类CD8+T细胞的子集在自身免疫性或传染病（包括流感和COVID-19）期间也选择性地抑制致病性CD4+T细胞。
小鼠CD8+抑制剂T细胞的一个标志是Ly49F受体（3，4）的表面表达。Li等人发现，人类CD8+T细胞的子集表达Ly49F的功能同源物，Ly49F是抑制性杀手细胞免疫球蛋白样受体（KIR）KIR3DL1和KIR2DL3。KIR调节自然杀伤细胞的杀伤活动，自然杀伤细胞是细胞*性淋巴细胞的子集，有别于CD8+T细胞。他们发现，表达KIR3DL1和/或KIR2DL3（KIR+CD8+T细胞）的CD8+T细胞仅占健康个体血液CD8+T细胞的0至3%，但在具有不同自身免疫性疾病的患者的血液和炎症组织中以及有血管炎证据的严重COVID-19病例中显著增加。
为了证明人类KIR+CD8+T细胞的调节作用，作者研究了腹腔疾病（CeD）。这种常见的肠道炎症疾病与自身免疫性疾病有许多共同特征，但在遗传易感的个体中由麸质诱导，麸质是人类饮食的重要组成部分。识别一组定义明确的去酰胺化面筋肽的肠道CD4+T细胞的中心致病作用已经确立（5）。在证明KIR+CD8+T细胞在接触麸质的CeD患者的血液和肠道组织中膨胀后，Li等人证明KIR+但不是KIR-CD8+T细胞可以在体外阻止麸质特异性CD4+T细胞的扩张。支持这样的观点，即与小鼠的假定对应物一样，人类KIR+CD8+T细胞通过杀戮发挥作用，它们显示效应细胞*性细胞的转录图谱，并需要直接接触，这与CD4+T细胞凋亡有关。
Li等人接下来寻找人类KIR+CD8+T细胞代表不同细胞谱系的证据。他们表明，KIR+CD8+T细胞的转录图谱和T细胞受体（TCR）库与KIR-CD8+T细胞不同，但从健康对照组和患有不同病理条件的患者（如自身免疫性疾病或严重急性呼吸综合征冠状病*2（SARS-CoV-2）和流感病*感染）的细胞之间表现出相似之处。在两个子集之间差异表达的个基因中，大约个基因之前在小鼠Ly49F+CD8+T细胞中被发现上调，可能代表一个共享特征。此外，其中一个基因编码转录因子Helios，这对保持小鼠叉头盒P3（FOXP3）+CD4+Treg细胞和Ly49F+CD8+T细胞的抑制功能是必不可少的（6）。然而，KIR+CD8+T细胞的基因表达特征与末端分化细胞*性T细胞的基因表达特征无法明确区分。
为了进一步证明KIR+CD8+T细胞是真正的调节T细胞，Li等人设计了一个选择性地耗尽Ly49F+CD8+T细胞的小鼠模型。这些小鼠没有表现出自发的自身免疫力。然而，在被淋巴细胞绒毛膜炎病*（LCMV）感染后，他们患上了一种狼疮样自身免疫性疾病，尽管病*清除正常，但CD4+T滤泡辅助细胞（TFH）细胞和发芽中心仍在大规模扩张。这与之前的发现一致，即小鼠Ly49F+CD8+T细胞可以杀死激活的TFH细胞，从而防止细菌中心的过度激活和致病性抗体的产生（4）。它还表明，正如Li等人所建议的那样，CD8+调节T细胞不参与抑制病*感染（如COVID-19和流感）中的致病性免疫反应，而是限制对外来抗原交叉反应的自反应T细胞引起的损害（3，7）。总体而言，Li等人表明，在小鼠中表达Ly49F和在人类中表达KIR的CD8+T细胞的子集可以对自身免疫和/或致病性CD4+T细胞进行反馈控制（见图）。然而，我们的理解仍然存在许多差距。
调节CD8+T细胞控制致病性免疫反应在对病原体和病*的免疫反应期间，激活的CD4+T细胞为产生中和抗体的B细胞和杀死受感染宿主细胞的CD8+T细胞提供帮助。长期激活免疫反应会导致组织损伤。表达抑制性杀手细胞免疫球蛋白样受体（KIR）KIR3DL1和/或KIR2DL3的人类CD8+T细胞在慢性炎症期间扩张，并杀死激活的致病性CD4+T细胞和T滤泡辅助（TFH）细胞，补充了叉头盒P3（FOXP3）+CD4+Treg细胞的调节功能。
?目前还不清楚诱导激活调节性KIR+CD8+T细胞并能够选择性杀死抗原特异性CD4+T细胞的信号的性质。在小鼠中，Ly49F+CD8+T细胞的调节功能是由经典或非经典I类主要组织相容性复合物（MHCs）（2，4）呈现的内源性肽的TCR参与触发的。对于人类KIR+CD8+T细胞来说也可能如此，这意味着KIR+CD8+T细胞识别的内源性抗原由慢性激活的CD4+T细胞选择性表达。事实上，CD8+T细胞识别自我抗原是自身免疫性疾病组织破坏的主要机制。在I型糖尿病的小鼠模型中，最近发现了杀死胰腺细胞的致病CD8+T细胞。比较自身免疫性CD8+T细胞和KIR+CD8+T细胞的转录组和TCR库可能有助于了解它们的相反功能是来自不同的分化程序，还是来自它们对不同细胞靶点表达的内源性肽的识别（8）。
在多发性硬化症的小鼠模型中，获得了Ly49F+CD8+T细胞的抑制功能可以通过致病性CD4+T细胞表达的肽激活的证据。在这个模型中，由针对髓鞘特异性自身抗原的致病性CD4+T细胞驱动，确定了选择性结合保护性Ly49F+CD8+T细胞TCR的MHCI类受限肽（2）。此外，用这些肽对小鼠进行免疫会引发Ly49F+CD8+T细胞，这些细胞可以预防疾病，并杀死致病性髓鞘特异性CD4+T细胞。这种影响是针对性的，因为没有观察到对眼睛特异性自身抗原引起的自身免疫性葡萄膜炎的保护（2）。有趣的是将这些发现扩展到人类，并确定KIR+CD8+T细胞的保护是否具有疾病特异性。
驱动KIR+CD8+T细胞分化、扩张和激活的机制也是重要的未知数。这些细胞的一个标志是它们对KIR的表达。这似乎是他们长期激活的结果，尽管确切的机制仍有待阐明。对小鼠的研究表明，KIR可以促进它们的存活率（9），但也会削弱它们的调节功能（10）。KIR+CD8+T细胞的另一个重要特征是它们对太阳的表达。该转录因子保持了Ly49F+CD8+T细胞的调节功能，至少部分原因是其在促进信号传感器和转录5（STAT5）激活剂下游转录方面的作用（6）。这与白细胞介素-15（IL-15）的既定作用一致，白细胞介素-15是一种主要通过STAT5发出信号的细胞因子，在Ly49F+CD8+T细胞体内存活（4）中。然而，这进一步模糊了与其他细胞*性CD8+T细胞的区别，这些细胞也依赖IL-15生存（11）。CeD的情况非常明显，其中CD8+上皮内淋巴细胞通过CD4+T细胞和IL-15之间的合作相互作用激活，被认为在组织破坏中起着重要作用（12，13）。目前，人们对IL-15的治疗调节非常感兴趣，以增强抗肿瘤反应，或者反过来抑制自身免疫组织破坏。如果效应器和调节性CD8+T细胞都依赖IL-15进行生存和激活，则应仔细考虑这一策略。
总体而言，Li等人公布了人类调节性CD8+T细胞的有趣人群，这些细胞可以通过杀死激活的致病性T细胞来抑制炎症反应。瞄准KIR+CD8+T细胞可能会成为抑制自身免疫性或传染病中不良自我反应的新策略。
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