中国是NK/T细胞淋巴瘤发病率较高的国家，而NK/T细胞淋巴瘤，尤其是复发难治性肿瘤患者的治疗手段匮乏，疗效不尽如人意。医院的*慧强教授团队将目前临床可用于NK/T细胞淋巴瘤治疗的二种新靶向药物——PD-1单抗和西达本胺创新性联合用于治疗难治性NK/T细胞淋巴瘤，客观缓解率达58.3%，完全缓解（CR）率达48.6%，迄今缓解持续时间至少13.3个月以上，国内外首次突破了难治性NK/T细胞淋巴瘤的治疗瓶颈。
*慧强教授、主任医师、博士生导师中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
医院淋巴瘤中心首席专家
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席CSCO甲状腺癌专委会主委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
NK/T细胞淋巴瘤的治疗需求，目前有待满足
*慧强教授：众所周知，NK/T细胞淋巴瘤在东南亚地区比较常见，特别是中国，NK/T细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤亚型的6%，位居世界之首。NK/T细胞淋巴瘤的最大特点是异质性强，早期和晚期疾病的生物学行为差别很大。早期患者单纯放疗或放疗联合化疗（放疗是扩大侵犯野放疗，化疗以含L-门冬酰胺酶的联合方案为主）就可取得较好疗效，5年生存率达70%～90%，但早期疾病中放疗与化疗如何组合更优，尚无定论，目前国内外最多采用的是诱导化疗序贯放疗模式，*性低，疗效好。虽然70%～80%早期患者通过上述治疗都能获得长期生存，但仍有部分患者疗效不佳。
晚期NK/T细胞淋巴瘤侵犯广泛，鼻腔、皮肤、消化道等都可累及，所以治疗以全身治疗为主。既往的SMILE方案治疗相关死亡率高，住院时间长，无法门诊治疗，疗效并不显著优于无大剂量MTX的方案，如P-Gemox和DDGP等方案，这些方案应用简便、安全性更高，所以成为当下多数患者的治疗首选。在临床实践中，我们也能发现，P-Gemox方案无效时，SMILE方案的疗效亦不突出。然而晚期NK/T细胞淋巴瘤经现有的单纯细胞*药物治疗后，超过50%患者最终复发，即使采用自体移植远期疗效也只能提高10%左右。因此，复发难治NK/T细胞淋巴瘤急需新的治疗方案以进一步提高疗效。
西达本胺联合信迪利单抗治疗NK/T细胞淋巴瘤“展露峥嵘”
*慧强教授：在所有淋巴瘤亚型中，NK/T细胞淋巴瘤的PD-L1表达仅次于霍奇金淋巴瘤，所以这类肿瘤的免疫逃逸非常突出，适合PD-1单抗这类免疫药物治疗。自年开始，多个研究初步显示PD-1单抗治疗复发难治性NK/T细胞淋巴瘤单药有效率达50%～70%。信迪利单抗单药治疗NK/T细胞淋巴瘤的研究结果在多个国际会议上进行口头报告展示，但PD-1单抗单药治疗的最大问题是CR率较低，缓解持续时间短。
除PD-1单抗外，另一种临床用于治疗NK/T细胞淋巴瘤的药物是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。在中国，可及的HDAC抑制剂是西达本胺，它是创新性的选择性口服HDAC抑制剂，在同类药物中作用较强，口服方便。早期研究的亚组分析显示，西达本胺对复发难治NK/T细胞淋巴瘤的有效率为20%。我们也尝试西达本胺单药治疗20余例难治性NK/T细胞淋巴瘤，有效率50%，CR率25%，但有效率和CR率仍不能满足临床需求。
信迪利单抗和西达本胺单药均可治疗NK/T细胞淋巴瘤，大量基础研究已证明二药联合有很好方面的协同作用，明显增强有效的免疫应答，因此能够提高疗效，所以我们将这二种药物首次联合治疗难治性NK/T细胞淋巴瘤。剂量爬坡研究结果显示，二种药物在联合的情况下各自都能用到标准剂量。随后的2期研究共纳入36例复发难治NK/T细胞淋巴瘤患者，既往接受过放疗、化疗、甚至是自体移植治疗后复发，10%患者还曾应用过西达本胺或PD-1单抗治疗。研究开始之初的几个患者就显示出相当好的疗效，疗效出现速度快，缓解质量高，CR患者较多，最后总的有效率58.3%，CR率44.4%，年在ASH大会上以口头发言向全世界公布了该结果，年ICML会议上进一步报道的长期随访结果显示，CR率近50%，缓解持续时间更长成为新的亮点，目前已有13.3个月且仍未达到。
通常难治耐药NK/T细胞淋巴瘤的PFS仅仅几个月，所以上述结果充分说明西达本胺联合信迪利单抗方案的有效性和缓解质量高。这项研究中，我们也探讨了分子生物学标志物，其中EBV-DNA、ctDNA和PD-L1表达等都具有很好的预测疗效。
PD-1单抗联合是肿瘤免疫靶向治疗的发展主流
*慧强教授：西达本胺联合信迪利单抗治疗的机理相当复杂，目前尚不完全明确，但相当多的研究发现，PD-1单抗与一些表观遗传药物如甲基化、去乙酰化药物在体外体内都具有协同作用。这种协同作用发生在多个环节，主要表现为表观遗传学调节剂对免疫的调节作用，如增加PD-L1表达、减少T细胞耗竭等，从而增加PD-1单抗的作用，整个治疗过程中免疫应答反应更加强烈。
目前PD-1单抗的联合治疗是其主流发展方向。PD-1单抗可以与多种治疗联合，与放射治疗联合；与化疗联合治疗不同种类不同分期的肿瘤也发挥了相当好的作用；PD-1单抗还可与靶向治疗联合，如PD-1单抗与抗血管生成药物阿帕替尼联合也产生相当不错的疗效。总体而言，PD-1单抗的安全性、有效性、简便性和可及性是其能广泛、多层次、反复应用的基础，免疫治疗并不是一次就能解决所有问题，通常要多次反复应用，促使机体逐渐建立有效的对抗肿瘤的免疫应答，最终使得生存延长，缓解质量提高。总之，PD-1单抗与其他治疗的联合应用在免疫靶向治疗肿瘤的策略中具有重要的作用。
西达本胺联合信迪利单抗治疗NK/T细胞淋巴瘤安全性有保证
*慧强教授：任何一个治疗组合，如传统化疗联合产生的疗效变化可能也会带来*性的变化，免疫治疗亦如此。PD-1单抗与西达本胺联合增效的同时可能会增加*性。SCENT研究方案设计之初并未明确二者联合是否会增加*性，但长期随访结果显示，西达本胺联合信迪利单抗的安全性可控，二者疗效协同，但*性并无明显增强。整个研究中，仅1例患者在第1个疗程治疗后出现严重剥脱性皮炎，后经过治疗现已完全康复。所以，对于体力状态较好的患者，西达本胺联合信迪利单抗均可以用到足量；对于体力状态较差的患者，建议进行剂量适当调整，保证疗效和安全性的平衡。
西达本胺联合信迪利单抗导致“肿瘤超进展”，有待进一步明确
*慧强教授：PD-1单抗或含有PD-1单抗的联合方案治疗外周T细胞淋巴瘤时，特别是PD-1单抗单药治疗时，可能有一定比例的肿瘤会发生“超进展”，但发生率并不高。西达本胺联合信迪利单抗治疗NK/T细胞淋巴瘤的SCENT研究在ASH会议上进行报告时，国外同行也提出这样的问题，这也是我们非常关心的问题。西达本胺联合信迪利单抗治疗NK/T细胞淋巴瘤究竟是否会促进“肿瘤超进展”，目前还不能完全确定。“超进展”的概念来自实体瘤，包括免疫治疗等手段治疗后肿瘤短期快速增长，但NK/T细胞淋巴瘤在有晚期，特别是有噬血倾向时本身就增长非常快，一旦治疗无效肿瘤就会快速生长，所以非常难鉴别是治疗无效肿瘤增生，还是治疗本身造成的肿瘤增长。我们在研究过程中也的确观察到几例患者应用西达本胺联合信迪利单抗治疗后出现肿瘤快速增长，并进行了一些相关机理的探索。
总体而言，西达本胺联合信迪利单抗治疗导致“超进展”患者的比例很低，绝大部分患者能够从中获益，通常2个疗程就可得出初步结论，无效的患者可快速转入其他治疗，不会造成额外风险。因此，整体来说，即便是存在少数“肿瘤超进展”，也不会影响SCENT方案治疗复发难治NK/T细胞淋巴瘤。
扩大西达本胺联合信迪利单抗应用范围的探索
*慧强教授：*慧强教授：随着SCENT研究长时间随访以及真实世界研究结果的不断呈现，我们可以看到，西达本胺联合信迪利单抗治疗不但有效，而且安全，有效维持时间也比较长，所以这样优秀的“无化疗方案”值得进一步研究，扩大其应用范围。另外，我们期待二者联合在实体瘤如肺癌、膀胱癌和肝癌方面也在积极探索中。由于这种无化疗治疗不但有效，而且患者的主观感受比较轻松，很多患者的生活质量明显提高，因此我们正在尝试将西达本胺联合信迪利单抗治疗进一步前移治疗早期初治NK/T细胞淋巴瘤，是否会带来更好的有效率和CR率，这个结果值得期待。我相信，未来一定会有更多新药、更多患者有机会参与到研究中，同时也希望更多同道与我们一起开展新的临床研究，最终让更多患者得到更好的医疗服务。
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