传统免疫化疗（CIT）在初诊CLL患者中的疗效
笔记1：CIT时代，FCR方案是年轻、可耐受强化治疗的初诊CLL患者的标准治疗；
对于65岁以上的老年CLL患者BR方案是标准治疗。
CLL8试验结果显示FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）比FC方案治疗更能改善年轻初诊CLL患者的无进展生存期（PFS），其中IGHV突变（M-IGHV）患者的PFS最长，微小残留病（MRD）达到无法检测（uMRD，敏感性为10-5）的患者在治疗后10年仍未出现复发。
CLL10试验在适合接受CIT的CLL患者中比较了FCR和BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）方案疗效。在意向治疗人群中，BR方案的疗效低于FCR方案，但在65岁以上的患者中，二者PFS相同。但由于FCR组患者出现严重的中性粒细胞减少症和感染性并发症的发生率明显较高。因此，BR经常被用作不适合接受强化CIT初诊CLL患者的标准治疗。BTKi伊布替尼在初诊CLL患者中的应用
笔记2：对于不能耐受强化治疗、年龄＞65岁的初诊CLL患者，伊布替尼疗效优于苯丁酸氮芥（Chl），且长期连续治疗耐受性良好，同时，所有风险亚组患者的疗效均得到改善。RESONATE-2试验是针对不能耐受强化治疗、年龄＞65岁的初诊CLL患者，患者被随机分配接受伊布替尼vsChl单药治疗，中位随访18.4个月。接受伊布替尼治疗的患者未达到中位PFS，而接受Chl治疗的患者中位PFS为18.9个月，使用伊布替尼治疗组患者的死亡风险降低了84％[危险比（HR）0.16，P=0.]。中位随访时间60个月的数据显示，与Chl相比，接受伊布替尼治疗的患者具有持续的PFS和OS获益（5年PFS：70％vs12％；HR0.；5年OS：8％vs68％；HR0.45），包括伴del11q和IGHV未突变（UM-IGHV）在内的所有亚组PFS均得到改善。
笔记：针对适合接受强化CIT的年轻（年龄＜70岁）初诊CLL患者，IR较FCR具有更优异的临床疗效，尤其是UM-IGHV亚组的患者。ECOG试验针对适合接受强化CIT的年轻患者（年龄＜70岁），比较了IR和FCR的疗效。考虑到FCR预期的不良结局，FISH检测伴del17p的患者被排除在本次研究之外。在中位随访4个月后，使用IR治疗的患者PFS和OS均有获益。
尽管两组患者中的死亡人数有限，但IR和FCR的年OS存在一定差异（98.8％vs91.5％；死亡HR0.17，95％CI，0.05-0.54，P＜0.），而FCR队列中的大多数死亡归因于CLL疾病进展。亚组分析显示，IR较FCR观察到的PFS优势对UM-IGHV患者具有统计学意义，但在M-IGHV患者中未达到统计水平差异。IR较FCR患者严重出血发生率更高（1.1%vs0%），但血液学*性（包括中性粒细胞减少性发热）发生率相对较低。笔记4：针对＞65岁以及＜65岁但伴合并症不适合用氟达拉滨为基础的CIT治疗的初诊CLL患者，CIT方案较基于伊布替尼的方案更可改善初诊CLL各个亚组患者的预后。iLLUMINATE试验针对＞65岁以及＜65岁但伴合并症不适合用氟达拉滨为基础CIT的初诊CLL患者，使用伊布替尼联合Obinutuzumab（IO）进行治疗，并评估其疗效。患者被随机分配至IO或Ch1O，中位随访1.个月，IO组患者PFS未达到，Ch1O组患者中位PFS为19个月；IO组0个月PFS率为79％，而ChlO组为1％。IO组患者相比于Ch1O组患者，具体更高的ORR（88％vs7％），获得了更多完全缓解（CR：41％对16％）。在伴del17p的亚组患者中，IO组并未达到中位PFS，而Ch10则为11.个月。同样，研究中UM-IGHV亚组的患者的PFS有所改善（未达到vs14.6个月），但在M-IGHV患者中二者的PFS无差异。
二代BTKiAcalabrutinib在初诊CLL患者中的应用
笔记5：二代BTKiAcalabrutinib在初诊CLL（包括预后不良类型，如UM-IGHV和del17p）的患者中，具有优异的疗效和良好的耐受性。根据ELEVATE-TN试验的结果，第二代共价BTKiAcalabrutinib最近被批准用于一线CLL治疗。在这项研究中，患者被随机分配接受Acalabrutinib单药治疗、Acalabrutinib-Obinutuzumab（AO）或Chl-obinutuzumab（Ch10）。中位随访28.个月，AO组患者中位PFS未达到，Ch10组患者的中位PFS为22.6个月，死亡或疾病进展风险降低了90％（HR0.10，95％CI，0.06-0.17，P＞0.0）。在接受Acalabrutinib单药治疗的患者中观察到类似的PFS改善：Acalabrutinib单药（未达到）vsCh10组（22.6个月）；死亡或疾病进展风险降低了80%（HR0.2，95％CI，0.1-0.0，P＜0.0）。预估24个月的PFS率在AO组中为9％，在Acalabrutinib单药组中为87％，在Ch10组中为47％。AO组患者的最佳ORR为94％，Acalabrutinib单药组为86％，Ch10组为79％。AO组的CR率为1％，Ch10组为5%，Acalabrutinib单药组1％。亚组分析显示，AO组较Ch10患者，其24个月PFS率有较大改善[UM-IGHV患者（88％vs76％），M-IGHV患者（96％vs76％）和del17p患者（88％vs22％]，而不良反应在各治疗组中类似。
BCL2抑制剂维奈克拉在初诊CLL患者中的应用
笔记6：基于维奈克拉的治疗方案在初诊CLL患者各个预后组中均有获益，且为患者停药提供了机会。维奈克拉是一种可选择性靶向BCL-2的新型口服生物利用小分子抑制剂，最近根据CLL14试验结果，维奈克拉被批准与Obinutuzumab联合用于CLL的一线治疗。CLL14研究将具有显著合并症的患者随机分组，分别接受维奈克拉-Obinutuzumab（VenO）方案固定疗程为1年的治疗或6个月ChlO的治疗。中位随访28.1个月，VenO组患者的24个月的PFS率为88.2％，ChlO组的24个月PFS率为64.1％（HR，0.9；95％CI，0.22-0.44；P＜0.0）。在随访9.6个月时，VenO和Ch10的PFS维持持续性获益（中位PFS为未达到vs5.6个月）。
在del17p/TP5mut亚组患者中，VenO未达到中位PFS，而Ch10的中位PFS为19.8个月。对于UM-IGHV亚组患者，中位PFS在VenO组未达到，Ch10组为26.个月。在M-IGHV亚组患者中，VenO组PFS也有获益，中位PFS为未达到vs42.9个月。两组患者的中位OS均未达到，在此有限的观察期内未观察到OS的显著差异。两组在血液学和非血液学不良事件的总体安全性方面相似，中性粒细胞减少症是最常见的血液学不良事件。BCL2抑制剂联合BTKi在初诊CLL患者中的应用
笔记7：双联新药疗法或三联新药疗法在固定时间治疗能否改善初诊CLL患者长期预后，且不增加*性负担，仍需更多的数据证实。目前许多正在进行的研究涉及BCL2抑制剂与BTKi（加或不加抗CD20抗体）的联合治疗策略，以期通过限时疗法诱导初诊CLL患者获得更深的缓解。
在一项单中心的II期试验中，伊布替尼联合维奈克拉固定12个周期治疗初诊CLL，其CR或血细胞计数恢复不完全的CR（CRi）率为88％，其中uMRD率为61％。在一项多中心的II期临床试验（CAPTIVATE）中，初诊CLL患者接受了伊布替尼联合维奈克拉治疗12个周期，外周血和骨髓中MRD阴性率相近（分别为75％和72％）。一项单中心的伊布替尼、维奈克拉和Obinutuzumab联合治疗初诊CLL的第二阶段研究结果显示ORR为96％，其中6％的患者达到了uMRD。另外，正在进行的研究显示，Acalabrutinib、维奈克拉和Obinutuzumab三联方案能使得初诊CLL患者获得更深层次的缓解，其中75％的患者达到uMRD。结语
近年来随着几种新型靶向药物的快速批准，CLL的一线治疗已发生了巨大变化。具有高危不良预后组的患者在这种转变中受益匪浅。CIT曾经是CLL的主要治疗方案，但根据多个III期试验结果，其疗效已被靶向药物替代。迄今为止，没有del17p或TP5mut，以及M-IGHV的患者仍然是唯一可以在FCR或BR方案中受益并可能实现“治愈”的CLL类型。基于上述内容，本文作者推荐了新药时代CLL患者一线治疗流程图（详见图1）。图1：CLL一线治疗流程图。参考资料：[1].JoannaMRhodes,JacquelineCBarrientos.Chemotherapy-freefrontlinetherapyforCLL:isitworthit?HematologyAmSocHematolEducProgram.Dec4;(1):24-2.[2].BurgerJA,BarrPM,RobakT,etal.Long-termefficacyandsafetyoffirstlineibrutinibtreatmentforpatientswithCLL/SLL:5yearsoffollow-upfromthephaseRESONATE-2study.Leukemia.;4():-.[].WoyachJA,RuppertAS,HeeremaNA,etal.IbrutinibregimensversuschemoimmunotherapyinolderpatientswithuntreatedCLL.NEnglJMed.;79(26):-.本文首发：医学界血液频道
本文作者：血液肿瘤教研室
本文审核：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia
本期提问环节：
“传统化疗时代，年轻、初诊CLL患者？”
a.FCR方案
b.BR方案
c.维奈克拉单药治疗
d.Obinutuzumab单药治疗
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