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HaizhiYu,YafeiYin,YifangYi,ZhaoCheng,WenyongKuang,RuijuanLi,HaiyingZhong,YajuanCui,LingliYuan,FanjieGong,ZhihuaWang,HengLi,HonglingPeng,GuangsenZhang
CancerCommunications.doi:10./cac2.
研究亮点
1.该研究发现，相对于健康对照人群，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者的外周血单个核细胞（PBMCs）中LDH活性增高。
2.证实LDH抑制剂草氨酸钠能抑制T-ALL细胞株及T-ALL原代细胞增殖并诱导其凋亡。3.在T-ALL细胞株，观察到靶向抑制LDHA能下调MYC及阻断PI3K/AKT/GSK-3β信号通路，并上调线粒体ROS水平。4.在LDHA“敲减”的T-ALL斑马鱼模型，观察到c-myc基因表达下调，并延迟MYC诱导的T-ALL转基因斑马鱼白血病疾病进程。研究简介
医院血液科/中南大学分子血液病研究中心彭宏凌教授团队发现T-ALL患者LDH活性显著高于健康对照者，进而提出LDH在T-ALL进展及恶性生物学行为维系中起到重要作用的科学假说。细胞层面的研究表明，通过草氨酸钠抑制LDH活性能抑制T-ALL细胞株（Jurkat、DU）及T-ALL原代细胞增殖。草氨酸钠能阻滞T-ALL细胞周期于G0/G1期，并通过内源性凋亡途径诱导T-ALL细胞凋亡。进一步的研究揭示草氨酸钠可能通过下调c-myc、阻断PI3K/AKT/GSK-3β信号通路及上调线粒体ROS等机制发挥抗T-ALL效应。为探究LDHA在T-ALL进展中的作用，该团队采用CRISPR/Cas9基因编辑技术，构建了LDHA基因“敲减”的T-ALL转基因斑马鱼模型，该斑马鱼模型表现出延缓T-ALL疾病进程；进一步观察到LDHA“敲减”型斑马鱼c-myc蛋白表达下调、凋亡的白血病细胞比例明显增多。
图文导读
I.相对于健康对照，T-ALL患者单个核细胞中LDH活性显著升高（P＜0.05）。通过检测3例T-ALL患者及3例健康供者PBMCs中c-myc蛋白，发现T-ALL患者的c-myc表达量高于健康对照（P＜0.）。（见Figure1.）
Figure1↓
II.LDH抑制剂草氨酸钠能抑制T-ALL细胞株Jurkat、DU及T-ALL原代细胞增殖，能阻滞T-ALL细胞周期于G0/G1期，通过Caspase依赖的内源性凋亡途径诱导T-ALL细胞凋亡。（见Figure2,3,4.）
Figure2↓
Figure3↓
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III.LDH抑制剂草氨酸钠下调c-myc表达，能抑制PI3K/AKT/GSK-3β信号通路的激活。随草氨酸钠浓度递增，T-ALL细胞中ROS水平逐渐升高。加入ROS拮抗剂能部分“解救”草氨酸钠所致的T-ALL细胞增殖抑制。（见Figure5,6,7）
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IV.应用CRISPR/Cas9基因编辑技术，构建LDHA基因“敲减”型的斑马鱼模型（Myc;Cre;LDHA+/-）。结果表明，相对于Myc;Cre;LDHA+/+斑马鱼，Myc;Cre;LDHA+/-斑马鱼发生T-ALL的疾病进程延迟（57.8±11.5vs.50.5±7.45days,P=0.）。同时观察到Myc;Cre;LDHA+/-型斑马鱼c-myc蛋白表达下调、凋亡的白血病细胞比例明显增多。（见Figure8.）
Figure8↓撰稿：本文作者关于本刊
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