摘要
目的：探讨新辅助放化疗(nCRT)后食管癌切除术患者淋巴结转移(LNY)对生存率的影响。
背景：新辅助放化疗(nCRT)治疗食管癌后进行扩大淋巴结清扫术的价值尚有争议。最近的报告显示，淋巴结转移(LNY)与生存率之间没有关联。这种相关性还没有在更大的队列中进行评估。
方法：所有在至年间接受nCRT后行食管切除术的患者都是从荷兰癌症登记中心是收集的。采用多变量Cox回归分析校正诊断年份、转诊次数、医院容量、年龄、性别、恶性肿瘤病史、肿瘤部位、组织学、肿瘤分期、手术方式、根治性程度和ypTN分期，分析淋巴结转移率(LNY)与总生存率的关系。分析采用淋巴结转移(LNY)作为分类预测因子和连续预测因子。
结果：共有名患者入选，中位总生存期为34个月(范围4-个月)。无论作为分类预测因子(危险比0.77，95%可信区间0.68-0.86)还是作为连续预测因子(危险比0.84，95%可信区间0.78-0.90)，淋巴结转移率(LNY)越高，总生存率越高。此外，较高的淋巴结转移率(LNY)与各亚组的有利风险比相关，包括鳞癌和腺癌，cN0和cN+，经胸入路或经食管裂孔入路，也有ypN0和ypN+。
结论:这项基于人群的大型队列研究证实了淋巴结转移与总存活率之间的关系，表明在食道切除术中扩大淋巴结清扫术的治疗价值。因此，扩大淋巴结清扫应该是nCRT后的护理标准。
关键词：食管癌，淋巴结转移，新辅助放化疗，生存率
背景
淋巴结转移是可治愈食管癌患者生存的重要预后因素。由于食道独特的粘膜下淋巴引流系统，食道肿瘤的淋巴扩散是不可预测和高度可变的。为了增加根治性切除所有阳性淋巴结的机会，通常推荐食道切除联合扩大2个区域的(后纵隔、上腹部)淋巴结切除。经胸食管切除术是扩大淋巴结清除率的标准方法。手术中加用新辅助放化疗(nCRT)的生存益处已得到证实，因此在许多国家被视为局部晚期食管癌患者的标准治疗方案。接受nCRT和食管切除术的患者的5年生存率现在接近50%。
nCRT后淋巴结清扫的合适范围是值得商榷的。最近的一项研究，包括接受nCRT治疗后进行食道切除术的患者，表明淋巴结转移率(LNY)与生存无关。因此，最佳的两个区域的淋巴结清扫术的价值就变得不那么明显了，所以，这项研究的目的是评估在荷兰接受nCRT和食道切除加淋巴结清扫治疗的以人群为基础的癌症患者的大量队列中，淋巴结转移率(LNY)与总生存率之间的关系。
方法
（一）研究设计
使用荷兰癌症登记处(NCR)的数据进行了一项基于人群的队列研究。NCR由独立的荷兰综合癌症组织维护，收集荷兰所有新诊断癌症患者的数据。此外，NCR医院出院诊断登记进行联系。
（二）研究人群
在NCR数据库中，所有经组织学证实的原发性食管鳞癌或腺癌患者在年至年期间在荷兰接受了新辅助化疗后联合食管切除术。总体生存随访到年2月1日完成。
检索到的患者的具体信息包括患者人口统计学(年龄、性别)、临床和组织病理学因素(恶性病史、肿瘤位置、组织学、分期、根治性)、治疗细节(新辅助治疗、手术方法)和后勤措施(诊断年份、食道切除转诊、医院容量、随访状况、随访时间)。荷兰全国食道癌诊断、治疗、后续护理和随访指南适用于纳入患者的检查。使用nCRT的方案与交叉试验(卡铂AUC2和紫杉醇50mg/m2，每周一次，共5周，同时放疗(41.4Gy，23次，1.8Gy))相似或相当。手术入路包括经胸或经胸食管切除加整块淋巴结清扫，胃、空肠或结肠间置，颈部或胸腔内吻合术。对于隆突或以上的食管癌，定期行经胸食管切除术，对于隆突以下的食管癌，根据外科医生的偏好和患者的特点，行经胸或经食管裂孔切除。
（三）统计分析
使用WindowsIBMSPSS统计版本23.0(IBMCorp，Armonk，NY)来进行所有分析。基线数据被描述为具有标准偏差的平均值或具有百分比的频率。丢失的基线数据被随机考虑，并使用迭代马尔可夫链蒙特卡洛法(20次迭代)进行多重补偿处理。使用单变量和多变量Cox比例风险模型计算LNY与总生存率的关联，提供风险比(HR)和95%置信区间(CI)。单变量分析的变量包括诊断年份、食道切除术转诊次数、住院量、年龄、性别、恶性肿瘤病史、肿瘤部位、组织学、CT分期、CN分期、手术方式、根治性、yPT分期、yPN分期和淋巴结转移率。分析淋巴结转移率(LNY)作为分类预测因子(15vs=15个切除淋巴结)和连续预测因子(每10个额外切除淋巴结)。结果测量包括总体存活率，从确诊之日到死亡或最后一次随访，以月为单位计算。所有预测变量均纳入多变量分析。此外，通过异质性(交互)测试进行亚组分析，以评估亚组间淋巴结转移率(LNY)影响的显著差异。P值低于0.05被认为具有统计学意义。
结果
（一）研究人群
在荷兰，从年到年，共有名经组织学证实的原发性食管鳞状细胞癌或腺癌患者接受了nCRT，随后接受了有治疗意图的食管切除术，这些患者被记录在NCR数据库中，并纳入了这项研究。
所纳入的2,名病人的详细资料如表1所示。平均年龄63岁±8.8岁(标准差)。大多数患者为男性(人，77%)。诊断为食道下1/3(例，86%)的腺癌(例，76%)，在每年手术次数20例(例，62%)医院接受经胸手术入路(例，58%)。显微根治性切除例(96%)。共有例(28%)患者在nCRT后食管壁无活瘤细胞(ypT0)，例(67%)患者无病理淋巴结(YpN0)。例(24%)患者有病理完全应答(YpT0N0)。
（二）淋巴结转移率
中位数淋巴结转移(LNY)为16(四分位数范围[IQR]11~22)，切除阳性结节数中位数为0(IQR0~1)。接受经胸手术入路的患者的中位LNY为19(IQR14-25)，接受经食管裂孔手术入路的患者的中位数LNY为12(IQR8-17)。多年来，接受经胸手术的患者比例从年至年的53%上升到年至年的69%。
（三）单变量分析
所有患者的中位总生存期为34个月(范围4-个月)。1年、3年和5年的总生存率分别为86%、56%和46%。在单变量分析中，年龄、性别、组织学、cT分期、cN分期、根治性分期、ypT分期和ypN分期与总生存率显著相关(表2)。此外，在单变量分析中，LNY与总存活率有关，两者都是分类预测指标(=15vs15个切除的结节；未校正的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99)(表2)，并作为连续预测指标(每10个额外切除的结节；未校正的HR为0.94，95%CI为0.88-0.99)。
（四）多变量分析
在多变量分析中，年龄、肿瘤部位、根治性、ypT分期和ypN分期与总生存率独立相关(表2)。此外，LNY与总生存期显著相关，既可以作为分类预测因子(=15vs15个切除结节；校正后的HR为0.77，95%CI为0.68-0.86)(表2)，也可以作为连续预测因子(每10个额外切除的结节；校正后的HR为0.84，95%CI为0.78-0.90)。
（五）亚组分析
在所有12个被研究的亚组中，较高的LNY与较好的总体存活率相关。对所研究的任何参数(交互作用P值0.05，图1)没有显著的修饰作用。总存活率的亚组分析表明，在所有亚组中，HRs更有利于高LNY而不是低LNY，包括鳞癌(HR0.89，95%CI为0.70~1.11)和腺癌(HR为0.73，95%CI为0.64~0.83)。cN0(HR0.70，95%CI为0.58-0.85)和cN患者(HR为0.80，95%CI为0.70-0.92)，经胸(HR为0.81，95%CI为0.69-0.94)和经食管裂孔(HR为0.71，95%CI为0.59-0.85)，以及ypN0(HR为0.75，95%CI为0.65-0.87)、ypN1(HR为0.77，95%CI为0.62-0.95)、ypN2(HR为0.78，95%CI为0.58-1.04)和ypN3(HR为0.93，95%CI为0.48-1.81)患者(图1)。
四、讨论
这项以探讨LNY对接受nCRT治疗的癌症患者生存率的影响，结果表明，LNY越高，总体生存率越高。此外，在所有亚组中，包括鳞癌和腺癌患者，cN0和cN患者，经胸和经食管裂孔入路，以及ypN0和ypN患者，高的LNY都与有利的风险比相关。
本研究发现，LNY越高，总生存率越高；这些研究没有发现淋巴结转移与生存率之间的关系(每多切除一个淋巴结；HR1.00，95%CI0.97~1.03；=15个淋巴结vs15个淋巴结；HR1.1，95%CI0.6~1.9)。
出于分期的目的，第7版TNM分期系统建议至少切除和识别15个淋巴结。有限的淋巴结清扫可能会导致病理分期不足，因为阳性淋巴结可能会被遗漏。出于治疗的目的，nCRT后淋巴结清扫的范围仍然是一个有争议的问题。在多变量分析中，发现除了众所周知的预后特征，如年龄、根治性、肿瘤浸润深度和淋巴结转移外，LNY与总生存率之间存在关联。单因素分析和多变量分析的相关性检验结果表明，手术入路、YPT分期和YPN分期的影响最大。在特别校正这些变量后，较高的LNY与总体生存率的改善显著相关。这项研究的结果表明，除了预后价值外，高LNY还具有治疗价值。
在本研究中，各亚组之间没有观察到显著的交互作用，这表明不同亚组之间LNY的总体生存益处是相当的。虽然高LNY与腺癌和鳞癌患者的总体生存率提高有关，但腺癌患者的风险比更明显。NCRT后残留的肿瘤和病理淋巴结反映了肿瘤生物学的不良，因此LNY可能对腺癌患者的总体生存起着更为关键的作用。此外，cN+和ypN+患者比cN0和ypN0患者有更高的LNY受益。无论是经胸食管切除术还是经食管裂孔食管切除术，都应该进行充分的淋巴结清扫。
局限性
1.这项研究在性质上是回顾性的。然而，来自NCR的数据是由经过专门培训的工作人员登记的，并在诊断后1年内直接从病历中提取。2.尽管大多数普遍接受的预后因素因使用多变量分析而得到纠正，但可能存在残余混淆。3.关于阳性淋巴结是在辐射场内还是在辐射场外以及辐射场的范围(这通常取决于临床怀疑的淋巴结的分布模式)的信息也无法获得。4.没有关于外科手术(开放或微创)的数据，因此无法评估外科手术对淋巴结产量和存活率的影响。
总而言之，这项基于人群的大型队列研究表明，淋巴结转移率高与总存活率的提高有关。因此，在新辅助放化疗后，扩大淋巴结清扫应该被认为是标准护理。
表1.例接受世卫组织新辅助放化疗和食管癌切除术治疗的癌症患者的基线特征
表2.例接受新辅助放化疗和食管癌切除术治疗的癌症患者死亡风险的单因素和多因素Cox比例风险分析
图1。按亚组划分的淋巴结转移对总生存率影响的森林图。
参考文献
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CardiothoracicSurgery