B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）与免疫抑制有关，因此CLL患者在感染SARS-CoV-2（新冠病*）后临床风险增加。Covid-19疫苗（新冠疫苗）能对此类患者起到一定的保护作用，但对第一次或第二次疫苗接种后的患者抗体反应情况了解得相对较少。一篇发表于《血液癌症杂志》（BloodCancerJournal）题为“AntibodyresponsesafterfirstandsecondCovid-19vaccinationinpatientswithchroniclymphocyticleukaemia”的研究探讨了CLL患者在接受了两次新冠疫苗前后抗体免疫反应的变化。
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CLL患者接种两次新冠疫苗的总体抗体免疫反应较低，但第二次新冠疫苗接种后的抗体免疫反应比第一次接种会有所改善。
接受BTK治疗的患者可以在治疗前考虑开始接种新冠疫苗。
IgA缺乏的CLL患者抗体免疫反应尤为不佳。
研究背景
慢性淋巴细胞白血病（CLL）因免疫抑制等因素导致感染风险增加，感染相关的死亡率增高。针对常见传染源的疫苗接种在支持性治疗中至关重要，但在CLL患者中，疫苗诱导的免疫反应和相关的临床疗效通常会降低。
SARS-CoV-2（新冠病*）是一种新型冠状病*，几项研究表明，CLL患者感染SARS-CoV-2后的发病率和死亡率增加，而且会随着患者年龄的增加而增加。
目前，针对新冠病*的新型疫苗已显示出显著功效，并可能在控制当前的大流行中发挥重要作用。新冠疫苗有可能为CLL患者提供免受SARS-CoV-2感染的实质性临床保护，但对疫苗产生的免疫反应的功效仍存在疑问。迄今为止，关于新冠疫苗接种对CLL患者的疗效的信息相对较少。本研究对BNTb2或ChAdOx1疫苗接种后CLL患者的冠状病*的S蛋白（spike）特异性抗体反应进行了中期评估。
研究方法
该研究纳入CLL或小淋巴细胞白血病（SLL）的患者，并收集其新冠疫苗的接种日期和型号，以及患者的疾病阶段和CLL诊断日期、CLL相关治疗和感染史信息。在1年内发生2次或以上严重呼吸道感染的情况，感染史则被认为是“阳性”。
研究采用电化学发光免疫分析（electrochemiluminescenceimmunoassay，ECLIA）抗sars-CoV-2SECLIA，以定量检测spike（S）抗体，抗新冠核衣壳抗体以临界值指数COI表示，COI值≥1.0被认为是抗新冠核衣壳抗体阳性。结果以每毫升单位（U/ml）表示，结果≥0.8U/ml的样品被认为在检测的完全定量范围内抗核衣壳抗体呈阳性：0.4–U/ml。将U/ml的样品进一步稀释（1:10、1:和1:0）至定量范围内。单克隆spike特异性校准抗体标准的比率使用干血斑ELISA分析。
研究结果
研究共有例患者（患者组）与93例年龄匹配的健康志愿者（对照组）。例患者（96%）接受了第一次和第二次疫苗间隔10-12周的“延长间隔”方案，在第一次接种疫苗后采集血液样本，以评估患者对单一疫苗接种的免疫反应。剩下13例患者（4%）接受了“标准间隔”3周的时间内接种mRNA疫苗方案，在该组中仅在第二次疫苗接种后采集样本。
CLL患者首次接种疫苗后的抗体免疫反应显著降低
在第一次疫苗接种后5~6周评估抗体反应，对86例患者的静脉穿刺血清样本（S1）进行分析。82例受试者同时采集干血斑样本（DBS1），另外例患者在第一次疫苗接种后提供了DBS1样本，因此总共有个样本可供分析。
在86个患者血清S1样品中有29个（34%）通过ECLIA检测出抗新冠核衣壳抗体阳性，这一总体应答率与对照组相比低2.8倍。患者的中位抗体滴度也显著降低，比对照组低倍（分别为0.4和41.6U/ml；P0.。图1A、C）。
鉴于CLL患者的临床异质性，研究评估了与临床状态和治疗相关的抗体反应。患者被分为5组：“观察和等待”；“已完成化学免疫疗法（距上次治疗时间中位68个月）”；“正在使用BTK抑制剂进行治疗”；“正在使用venetoclax进行治疗”以及“计划开始治疗”。血清样本分析表明，所有五个组的患者免疫反应都很低，尽管亚组内的人数很少，但对于无论是正在接受治疗的患者或即将开始治疗的患者，受到的免疫抑制反应都十分显著（图1B）。
在个DBS1患者样本中，有63个样本（24%）可检测到抗体免疫反应，而血清分析的值为34%。在对照组中，71%的志愿者可检测到阳性反应（图1D、F）。与对照组相比，患者组中DBS洗脱液的抗体反应幅度也较低（中位数为0.5vs.1；P0.。图1D）。CLL亚组间的比较显示，与接受“观察和等待”的患者相比，接受BTKi治疗的患者发生阳性抗体反应的可能性较低（P=0.，图1E）。
图1首次接种Covid-19疫苗后CLL患者的抗体反应
第二次接种疫苗后抗体反应有所改善
由于广泛采用“延长时间间隔”疫苗方案，故3周时间内接种2次疫苗方案中仅有12个血清样本和55个DBS样本（分别称为S2和DBS2样品）。在患者组的12个血清样本中有9个（75%）中发现了spike特异性抗体应答，而对照组的应答率为%（n=59，图2C）。与既往无感染的健康志愿者相比（n=59），CLL患者的抗spike抗体反应滴度低了74倍（53U/mlvs.U/ml；P0.；图2A，C）。在75%抗体反应阳性的患者中，中位反应为U/ml，其中8例患者处于“观察和等待”的未治疗状态（图2B）。55个DBS样本分析显示，71%的患者（39/55）可检测到抗体，而97%（36/37）健康志愿者可检测到抗体（图2F）。根据DBS2比率评估的在55例患者中抗体水平也显著降低（2.9例患者vs.4.5名健康志愿者；P=0.。图2D）。与临床状态相关的反应数据显示接受BTKi治疗的患者的抗体水平较低（图2E和3B）。
图2第二剂Covid-19疫苗后CLL患者的抗体反应
对健康供者（HD）和CLL患者（共27例）在第一次和第二次疫苗后对SARS-CoV-2Spike的抗体反应的配对分析，显示患者组和19名年龄相仿的健康供者的抗体水平有相似的翻倍增长（图3A）。因此，这些数据表明CLL患者在第二次疫苗接种后获得了相同比例的抗体反应，尽管仍然低于对照组。
研究还测定了DBS2样本的总血清免疫球蛋白水平，以评估它们与spike特异性抗体反应的关系。55例患者中有17例（35%）发现IgG缺陷，19例（32%）发现IgA缺陷，16例（30%）发现IgM缺陷（图3C）。10例（18%）患者存在IgG和IgA同时缺陷（图3D）。
图3CLL患者中Covid-19疫苗应答的决定因素
对第二次疫苗反应的决定因素
根据从DBS2样本中获得的数据进行单变量分析，评估个体临床和实验室变量对第二次疫苗接种后发生阳性spike特异性抗体应答的概率的相对重要性（表1）。患者的年龄和诊断后的患病时间与产生阳性抗体反应的概率无关（补充图1）。有严重感染史的患者的抗体应答率较低，但没有达到统计学意义。IgG、IgA或IgM均与抗体反应呈正相关，但在多变量分析中仅对IgA显著（IgA：OR9.1；2～42，P=0.）。在多变量分析中，使用BTK抑制剂治疗与疫苗阳性反应率显著降低有关，具有显著统计学意义（OR：0.05；95%CI：0.～0.58，P=0.）。
表1第二次疫苗接种后的抗体阳性反应决定因素的单因素分析
讨论
与对照组相比，在CLL患者中，第一次和第二次疫苗接种后引起的免疫应答反应显著降低。第一次疫苗接种后，患者组内的抗体反应较低，可检测到抗体反应只有34%，而年龄相仿的对照组为94%，患者组的抗体滴度也降低了倍以上。
与第一次疫苗接种相比，患者组在第二次疫苗接种后，抗体反应增加，75%的血清样本和71%的DBS洗脱液呈阳性。值得注意的是，本研究中的大多数患者都是延长间隔接种，这有可能促进第二种疫苗后的抗体反应。
患者的年龄或自最初诊断以来的患病时间，对疫苗的抗体反应没有显著影响。相比之下，血清免疫球蛋白水平是一个显著的决定因素，在单变量分析中，所有IgG、IgA或IgM的较高水平都与抗体应答率提高相关。IgA缺乏是疫苗抗体反应不佳的最重要的预测因素，而正常水平的IgA在第二次疫苗接种后出现阳性反应的概率则增加10倍。
BTK抑制剂治疗是第二次疫苗后阴性抗体反应的一个重要的独立预测因素。在过去十年，BTK疗法已经改变了CLL患者的治疗，鉴于BTK在B细胞活化中的关键作用，建议正在考虑接受BTK抑制剂治疗的CLL患者可以在治疗前接受新冠疫苗接种。
总之，CLL患者在新冠疫苗接种后的抗体反应较低，尤其是IgA缺乏或接受BTK抑制剂治疗的患者。
参考文献H.Parry，G.McIlroy，R.Bruton，M.Ali，AntibodyresponsesafterfirstandsecondCovid-19vaccinationinpatientswithchroniclymphocyticleukaemia，BloodCancerJournal（）11:;