世界首例PD1敲除非病毒定点整合CART - 急性淋巴管炎

TUhjnbcbe - 2021/10/7 17:12:00

前言年9月25日，聚焦于基因治疗和细胞药物研发公司上海邦耀生物科技有限公司（“邦耀生物”）宣布，首次对外公布了与浙江大医院合作开展的“PD1敲除非病*定点整合CD19-CART细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验”取得突破性成果。这是世界上首次利用基因编辑技术在PD1位点实现定点整合的CART治疗，也是全球首例非病*定点整合CART细胞治疗淋巴瘤的临床试验。同时，最新研究成果已于年9月23日在预印本平台medRxiv上公布，由华东师范大学、浙江大医院和上海邦耀生物共同完成。PD1定点整合的CD19-CART是邦耀生物利用自主知识产权的QuikinCART?平台技术，在不使用病*载体的情况下，一步制备获得的CART产品。该产品将PD1免疫检查点抑制和CART肿瘤杀伤功能合二为一，起到了PD1免疫治疗与CART疗法联合应用的效果。2例患者在治疗3个月后完全缓解该临床研究计划入组患者15例，目前已可评估的4例患者在1个月时均达到了部分缓解（PR）的效果，已经达到3个月评估时间的2例患者获得完全缓解(CR)。首例获得完全缓解的患者于年诊断为弥漫大B淋巴瘤IVBE期，经多次放化疗治疗后，病情仍未得到有效控制。入组前影像学显示左下腹小肠走形区系膜间隙大小为3.6*3.5cm的病灶，放射性摄取异常增高。年5月入组进行PD1敲除非病*定点整合CD19-CART细胞的回输治疗，治疗后28天PET-CT影像学即显示FDG代谢较前明显减低，达到PR，治疗90天后的PET-CT影像学显示病灶全部消失，FDG代谢未见增高，达到CR。在整个CART治疗过程中未发生3级以上药物相关不良事件，包括细胞因子风暴和神经*性。回输后，CART在体内扩增良好，持续时间较长，D90流式检测发现外周血中的CART细胞仍维持在一定比例。目前2例患者已经痊愈出院，仍在接受长期随访。

△患者治疗前后影像学检查对比

该项临床研究的主要研究者（PI）浙江大医院*河院长说：“弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，目前针对难治复发的患者缺乏有效治疗手段。今年我们开始探索基于基因编辑技术的非病*定点整合型CART的临床研究，我们非常高兴的看到患者经过治疗后迅速达到完全缓解状态，我们期待这一新型的CART技术会为难治复发患者带来更加便捷、安全和确切的长期治疗效果。”邦耀生物CART升级2.0版，更有效，更安全！邦耀生物的非病*定点整合CART技术(QuikinCART?)，可以在不使用病*载体的情况下，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将CAR元件定点插入到基因组的特定位点，一步实现基因敲除和CAR的稳定整合，属于邦耀生物2.0版CART的管线产品。PD-L1/PD1是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，目前针对PD-L1/PD1的抑制剂已经在多种类型的恶性肿瘤中取得了良好的疗效，也有不少研究报道了PD1敲除可有效增强CART细胞的功能。非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，占所有淋巴瘤80%-90%，虽然患者在初次治疗后疾病得到缓解，但之后往往出现复发。虽然已有CART产品获批用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，但是总体疗效依然有限，而有研究提示抑制PD1通路可能会带来更好的临床效果。因此，邦耀生物利用QuikinCART?平台开发了非病*PD1定点整合CD19-CART细胞，开展复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗。该产品具有CAR均一性稳定表达、PD1基因敲除的两大优势，相当于PD1抑制剂和CART细胞的强强联手。在目前已经开展的多例临床试验中，该CART产品体现了出色的安全性和有效性。传统CART产品的制备主要使用病*载体，对病*制备工艺提出了很高的要求，这大大增加了CART细胞的制造成本和难度，阻碍了CART治疗的大规模临床应用；并且价格十分昂贵，如目前上市的CART产品，诺华的Kymriah定价为47.5万美元，Kite的Yescarta定价为37.3万美元；此外，由于病*采用随机插入的方式将CAR元件整合到细胞基因组中，可能会改变正常基因的表达，存在癌变的安全隐患。QuikinCART?技术无需采用病*载体进行细胞制备，极大减少了CART产品的生产成本，同时避免了随机插入的癌变风险。QuikinCART?技术只需一步即可同时实现T细胞内源基因的调控和CAR的持续性表达。相比于其他CART技术，具有工艺简单、生产环节少、制备时间短、产品均一性高等优点。该技术平台可以用于多个免疫检查点敲除增强型CART细胞的制备，可以快速生产通用型CART细胞，可以开发动态调控的安全型CART产品等，为今后CART细胞的多样化改造提供了强有力的技术支持。邦耀生物首席科学家，华东师范大学生命科学学院刘明耀教授表示：“与传统的自体CART技术相比，QuikinCART?技术可以在不使用病*的情况下，一步实现CAR元件在基因组的定点整合和T细胞内源基因的调控干预。这意味着CART细胞的制备工艺、生产环节、制备时间都会大大简化和缩短，因此极大降低了CART细胞的生产成本，同时减少了病*随机插入引起的致瘤风险，也提高了CART产品的均一性。目前结果显示我们制备的非病*PD1定点整合CD19-CART细胞具有巨大的治疗潜力，在临床试验中表现出了很好的安全性和缓解率。”该项目主要负责人、论文第一作者，邦耀生物创新CART研发总监，华东师范大学生命科学学院副研究员张楫钦博士说：“近年来，CRISPR/Cas9基因编辑技术的不断成熟和发展让我们萌生了将其应用于CART治疗的想法。通过对现有CART技术存在问题的深入剖析，我们意识到利用基因编辑技术来制备非病*定点整合CART细胞是一个很有潜力的方向。通过大量的方法尝试和条件摸索，我们建立了成熟的QuikinCART?技术平台。该技术不需要使用任何病*，只需一步即可制备出CART细胞，具有现有CART技术不可比拟的诸多优势。期待今后利用这一技术平台能开发出更多成功的CART产品，在临床治疗上取得更大的突破。”据悉，除了正在开展的非病*PD1定点整合CD19-CART临床研究，邦耀生物也正在布局针对实体瘤的其他非病*定点整合CART产品，以期在CART疗法上取得更大的突破。关于邦耀生物上海邦耀生物科技有限公司致力于成为全球领先的基因细胞药企，邦耀生物以“以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命，依托自主研发中心及与华东师范大学共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，过去5年已产生项专利成果，有5个项目在8医院开展IIT试验，其中3个项目进入IND申报阶段，并在NatureBiotechnology,NatureMedicine等国际知名期刊上发表了12篇高水平的学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑、细胞治疗与基因治疗三大技术平台，并拥有平米GMP中试基地及近人的运营团队，有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。邦耀生物通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。在新商业文明时代的推动下，邦耀生物秉持开放、共享、共赢的态度，与全球创新生物医药生态链企业一起，加快推进创新药物的转化与落地，造福全球遗传疾病及恶性肿瘤患者！

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