最近几年，肿瘤免疫细胞疗法发展迅速，尤其是CAR-T细胞，已经有五款CAR-T细胞疗法产品获得美国FDA批准上市，国内也迎来了第一款CAR-T细胞产品的上市。
NK细胞的安全性及其抗肿瘤潜力，使它们成为实施CAR技术的有希望的细胞类型，可将其细胞*性潜力重定向至特定靶标。
目前，CAR-NK细胞的免疫疗法研究成为越来越多研究者的选择方向。
▲NK细胞介导的肿瘤细胞*性机制
NK细胞来源非常广泛，比如外周血、脐带血、胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和NK细胞系，不同来源的NK细胞有着各自的优势和缺陷。
由于NK细胞可以经历的细胞分裂数量有限，很难扩增为输注所需的大量细胞。
因此，研究者们逐步使用NK细胞系（如NK-92、YTS、KHYG-1等）代替从脐带或外周血获得的原代NK细胞进行了研究。
CAR-NK细胞的研究进展
在血液系统肿瘤中，目前研究较多的为CD19-CAR-NK细胞和CD33-CAR-NK细胞。
▲CAR-NK细胞在血液瘤中的临床前研究
1.急性白血病
CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）已显示出显著临床疗效，但该疗法对急性髓系白血病（AML）疗效不佳。从理论上讲，CAR-NK细胞比CAR-T细胞具有更有利的*性，特别是在避免CRS等副作用方面。然而，这方面的临床数据尚无报道。
XiaowenTang等评估了CD33-CAR-NK细胞在复发和难治性AML患者中的安全性。该研究共入组3例患者，采用第二代CAR，结果显示在5x个细胞的输注剂量下，没有明显的不良反应，并且与CAR-T细胞相比，CAR-NK-92细胞的成本生产更低，相信经过优化后将被广泛用于治疗肿瘤。
2.淋巴瘤
MD安德森肿瘤中心I/IIa期试验的结果显示，以CD19为靶点的脐带血来源的CAR-NK细胞疗法，在复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中显现出临床疗效，而且未观察到严重*性反应。
该研究共入组11例患者，其中5例CLL患者，6例NHL患者，所有患者均接受最少3线和最多11线的先前治疗。8例患者（73%）获得缓解，其中7例（4例淋巴瘤，3例CLL）完全缓解，1例Richter’s转化成分缓解，但有持续性CLL。
在注射后30天内，所有剂量水平的反应都很迅速，注入的CAR-NK细胞扩增并维持在低水平至少12个月。
另外，研究结果表明，CAR-NK细胞的使用与CRS、神经*性或GVHD的发生无关，炎症细胞因子（包括IL-6）的水平也没有增加。
FateTherapeutics公司近期公布异体iPSC衍生的CAR-NK细胞FT的临床数据，FT单药治疗表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率，显示出iPSC衍生的NK细胞疗法成为新型癌症免疫疗法的开发前景。
此外，FT在与利妥昔单抗联用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT在体内显示出对CD20+淋巴瘤细胞杀伤的增强。这初步显示出，抗体药物与NK细胞治疗联合应用可以发挥协同效应，将会是CAR-NK细胞又一个开发新方向。3.多发性骨髓瘤（MM）
MM是在B淋巴细胞分化成浆细胞的过程中发生的遗传突变导致的恶性肿瘤。MM细胞系中常见的肿瘤抗原有CS1、CD、BCMA等。关于CAR-NK细胞产品治疗MM的研究相对较少。目前用于治疗MM的CAR-NK细胞产品多采用NK92细胞系，所采用的肿瘤抗原多为CS1和CD。
细胞表面糖蛋白CD2子集1（CS1）是MM细胞表面高度表达的蛋白质，多参与MM细胞黏附和生长。CD参与MM细胞的黏附、生长和成熟，是MM主要的诊断标记。体外研究已经证实，分别利用CS1和CD为靶点设计的CS1-CAR-NK92细胞和CD-IFNα-CAR-NK92细胞成功抑制MM细胞生长，延长了骨髓瘤小鼠的存活期。
CAR-NK用于治疗实体瘤的研究
CAR-T细胞在抗击实体肿瘤的过程中，会出现PD-1/PD-L1介导的免疫抑制。NK细胞表面PD-1表达很低，相对受肿瘤微环境免疫抑制小，也许是抗击实体瘤的良好候选者。
在实体瘤研究中，CAR-NK细胞的研究靶点多是靶向表达HER2、PSMA、mesothelin、ROBO1或MUC1等肿瘤相关抗原的转移性实体恶性肿瘤，例如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
▲CAR-NK细胞在实体中的瘤临床前研究
目前，CAR-NK针对实体瘤的治疗逐渐展开。
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来源：上誉华夏基?
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