由医院韩为东教授开展的卡瑞利珠单抗联合GVD方案治疗复发或难治性原发纵隔大B细胞淋巴瘤（r/rPMBCL）单臂、开放标签、II期临床试验（NCT）研究结果，于年6月4日在国际著名期刊ClinicalCancerResearch（IF=8.91）上在线发表。
卡瑞利珠单抗做为恒瑞自主研发的人源化抗PD-1IgG4单克隆抗体，可高效选择性地阻断PD-1与PD-L1结合。抑制PD-1/PD-L1信号通路、阻断肿瘤免疫逃逸，是复发难治恶性淋巴瘤治疗的一个新的研究热点。包括卡瑞利珠单抗在内的一些PD-1和PD-L1抗体在复发/难治恶性淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验中显示出了较好的疗效及良好的耐受性，治疗前景值得期待。如火六月，又传来捷报，医院韩为东教授生物治疗团队带来的卡瑞利珠单抗联合化疗治疗复发或难治性原发纵隔大B细胞淋巴瘤（r/rPMBCL）研究成果刊登在ClinicalCancerResearch上。本文将对这项研究进行详细介绍。研究背景
r/rPMBCL患者预后较差。患者通常接受高剂量化疗，随后自体干细胞移植（ASCT）治疗。但是通常只有部分患者可以进行ASCT，患者对该治疗方案的响应率非常低（0–25％），2年的总生存率仅为15％。基因组学研究发现PMBCL具有频繁的DNA拷贝数变异和染色体易位。染色体9p24.1区域的DNA扩增和易位引发PD-L1/PD-L2/JAK2过表达，提示了PMBCL可能对PD-1抗体敏感。
研究目的和方法
本研究为单臂、开放标签、II期临床试验，用于评估卡瑞利珠单抗联合GVD方案治疗r/rPMBCL的疗效和安全性。试验纳入年龄大于等于18岁，ECOG评分为0~2，具有至少一个长径≥5cm纵隔肿块，有适当器官功能的r/rPMBCL患者。患者每3周进行一次静脉注射卡瑞利珠单抗（mg）和GVD（GEM：mg/m2；NVB：30mg；PLD：20mg/m2），治疗一直持续到完全缓解（CR）或者最多12个周期，之后接受卡瑞利珠单抗维持治疗直至一年。
研究终点
主要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性，判定标准分别为版Lugano疗效判断标准和常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版本。次要终点包括CR率、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DOR）、中位起效时间（TTR）、总生存期（OS）。该试验还探索了PD-L1表达、外周血T细胞活性、血清细胞因子和趋化因子水平与疗效的相关性。研究设计
TTR：timefromfirstdosetofirstevaluatedresponse（中位起效时间）
DOR：DurationofResponse（缓解持续时间）
WeidongHan，etal.ClinicalCancerResearch.PublisheOnlineFirstJune4，
研究结果
1）患者基线特征
入组27例r/rPMBCL患者，中位年龄为30岁（18-45岁），女性占52％。52%患者为IV期，59%患者的肿瘤最大直径≥7.5cm，81%患者乳酸脱氢酶水平升高。
2）治疗疗效
卡瑞利珠单抗联合GVD方案获得74%的ORR(95%CI55.3-86.8)，CR率高达56%(95%CI37.3-72.4)。中位TTR为1.7个月，78%患者在首次肿瘤评估时靶病灶缩小；中位PFS达到15.4个月，24个月PFS率和OS率分别为48.2%和81.5%；中位随访24.8个月，中位DoR未达到，显示出更快更持久的反应。
亚组分析显示女性患者ORR高于男性(p=0.）；纵隔肿块大小与CR有相关性(p=0.)，肿块越小CR率越高，但与ORR无相关性(p=0.)；前线治疗线数越少，ORR率越高（P=0.）；相比PD-L%的患者，PD-L1表达≥30%的患者更多达到CR，但未获得统计学上的显著性差异(p=0.)。
3）Biomarkers探索性分析
结果初步显示PD-L1表达、IL-10、IFN-γ、sFas、MDSCs具有潜在的预测作用。但由于该分析的检验效能不足，需要后续进行临床试验对这一问题进行研究。
4）安全性
卡瑞利珠单抗联合GVD方案耐受性良好。没有4或5级治疗相关AEs。最常见治疗相关AEs为中性粒细胞减少症（70%）、淋巴细胞减少（52%）。1例(4%)患者报告了RCCEP且较轻微（1级）
研究总结
卡瑞利珠单抗联合GVD化疗方案治疗r/rPMBCL，显著提高了ORR和CR率，缩短了响应时间，且疗效持续时间较为理想，具有良好的安全性，为复发/难治性PMBCL患者提供了一种全新且高效的治疗选择。
研究者点评
PMBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的少见亚型，约占NHL的2-4%，具有独特的临床病理特征。PMBCL最常见于年轻女性，临床上通常表现为纵隔肿块，常常伴有向肺，胸壁，胸膜或心包的局部浸润。
免疫治疗在多个癌种中展现出令人惊艳的疗效，在PMBCL中也有尝试，已有两项免疫治疗治疗PMBCL的研究发表出来。一项是Pembrolizumab单药治疗ASCT失败或经过≥2线治疗失败的r/rPMBCL，ORR达到41%，CR率为13%。然而，由于PD-1单药治疗无法快速起效，对于侵袭性病变或危及生命的较大肿块，该治疗方案无法满足实际临床需求。
由于PMBCL表达CD30，另一项研究开展了nivolumab联合抗CD30抗体偶联药物brentuximabvedotin(BV)在r/rPMBCL中的临床II期研究。该项结果显示ORR达到73%，CR率为37%。但CD30在r/rPMBCL中的表达强度不一，大约20%患者不表达CD30，再考虑到BV在中国的临床可及性等问题，r/rPMBCL目前亟待有效的挽救性治疗方法。
卡瑞利珠单抗联合GVD化疗方案在r/rPMBCL患者中取得了令人鼓舞的疗效，而且疗效快速而持久，对肿瘤具有侵略性和肿块较大的患者依然有较好疗效。该治疗方案为r/rPMBCL患者提供了挽救生命的新方法。
研究者介绍
韩为东教授
韩为东，临床医学博士，教授，临床肿瘤学博士研究生导师,国家百千万人才，首都科技创新领*人才,原总后勤部科技新星。医院生物治疗科主任。主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究。先后承担科技部重大专项1项，课题2项、项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让。国家发明专利20余项。主编专著3部。以第一作者或通讯作者发表SCI论文余篇，累计影响因子余分。参与获得省部级二等奖以上4项。年，医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员。
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