作者：嘟嘟妈
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原发性中枢神经系统淋巴瘤（Primarycentralnervoussystemlymphomas,PCNSL）占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%，占所有脑瘤的2-3%。PCNSL是一类仅脑实质、软脑膜、眼睛或脊髓受累，无中枢神经系统（CNS）以外部位受累的淋巴瘤。PCNSL中90%的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。对于原发CNSDLBCL患者的治疗，你掌握了多少呢？本文将围绕原发CNSDLBCL患者初诊时、以及复发或难治时的治疗策略相关内容进行梳理，与大家共同学习，造福更多的原发CNSDLBCL患者。初诊原发CNSDLBCL患者的治疗原则
1手术的地位由于原发CNSDLBCL患者病灶部位通常较深、且有的表现为颅内多病灶，手术切除风险大且术后并发症复杂，因此目前仅推荐使用微创技术——立体定向活检取得组织以明确病理诊断，不建议手术切除病灶[1]。
2单纯放疗的地位全脑放射治疗（WBRT）曾经是PCNSL患者的标准治疗方法；尽管完全缓解（CR）率很高，但几乎所有患者均在接受单纯WBRT几个月后复发，患者中位生存期仅为12个月左右，长期存活率极低[2]。因此目前WBRT已经不作为PCNSL患者的治疗中的常规推荐。
3初诊患者一线治疗推荐能耐受高强度治疗方案的年轻患者大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX；＞3g/m2，2-4小时快速静脉输注）目前被认为是治疗原发CNSDLBCL患者最有效的单一化疗药物方案；然而，HD-MTX单药治疗原发CNSDLBCL患者CR率通常＜30%[3]。
因此研究者们积极地探索其他药物与HD-MTX的联合方案治疗原发CNSDLBCL患者，例如HD-MTX联合大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）已被证实能显著提高患者的CR率和无病生存期（PFS）[4]；在HD-MTX基础上联合利妥昔单抗能提高患者的PFS和总生存期（OS）[5]；在HD-MTX的基础上联合利妥昔单抗、替莫唑胺（MT-R），患者的CR率达66%、2年PFS率达57%[6]。
一项2期研究（IELSG32）的初步结果显示，在HD-MTX的基础上联合利妥昔单抗、Ara-C及塞替派（MATRix）的四药方案与HD-MTX联合HD-Ara-C相比，能进一步提高患者的总有效率（ORR）、PFS和总生存期（OS）；重要的是，这项研究在欧洲5个国家/地区的53家中心进行，因此有专家推荐将MATRix方案作为原发CNSDLBCL年轻能耐受高强度治疗患者的标准诱导治疗方案[7]。
对于诱导治疗达到CR的患者使用WBRT巩固放疗并不能改善患者OS；对于未达到CR的患者可延长OS，但需要考虑WBRT相关的*副作用。有研究探索在MT-R诱导治疗后使用EA（依托泊苷/阿糖胞苷）方案强化巩固治疗，研究结果显示，患者的4年OS率为65％[6]。
自体造血干细胞移植（ASCT）是一种旨在减少神经*性、避免WBRT和改善患者预后的巩固治疗选择，取得了令人鼓舞的结果，基于塞替派和卡莫司汀预处理方案的ASCT巩固治疗用于适合移植的原发CNSDLBCL患者，ORR高达91%，5年OS率为87%[8]。因此，目前对于适合ASCT的原发CNSDLBCL患者常规推荐一线使用ASCT巩固治疗。
不能耐受高强度治疗的老年（年龄70岁）或伴有合并症患者对于老年患者，肾脏和心脏功能的评估尤为重要，目前认为对于左心室射血分数＞45％和肌酐清除率＞50ml/min的老年患者选择HD-MTX（＞3g/m2）治疗方案是安全的；另外根据患者体能状态评分及脏器功能状态可将HD-MTX联合利妥昔单抗、HD-Ara-C等用于这类患者的诱导治疗[2]。
对于以HD-MTX为基础诱导治疗达到CR的老年患者应避免巩固性WBRT，因为老年患者接受WBRT后的神经*性（包括认知功能恶化）风险特别高；而对于未达到CR的老年患者，根据前期治疗反应最好使用较低剂量的WBRT（36或23.4Gy）[3]。
最近有研究探索了维持治疗在原发CNSDLBCL患者中的作用，这对于不适合其他额外治疗如WBRT或ASCT的老年或具有合并症的患者尤为重要；其中有三项前瞻性研究探索使用了口服烷基化剂（例如替莫唑胺、丙卡巴肼），有一项回顾性研究报道了免疫调节剂（例如来那度胺）在这类患者中维持治疗的疗效与安全性，结果显示替莫唑胺和来那度胺值得开展进一步的临床研究[6,9]。
复发或难治性原发CNSDLBCL患者治疗
复发或难治性（R/R）原发CNSDLBCL患者预后差，中位OS为3.5个月；针对这类患者的挽救治疗目前无标准方案，存在很多未满足的临床需求[1]。对于那些一线使用基于HD-MTX的方案治疗且获得持久缓解（≥12个月）的患者若能耐受可以尝试原方案治疗[2]。如果患者在一线巩固治疗时未使用ASCT或WBRT，若能耐受应作为二线巩固治疗的选择[3]。
近年来，许多新型药物在R/R原发CNSDLBCL患者中取得了令人鼓舞的结果，如BTK抑制剂（伊布替尼）单药ORR为77%，中位PFS为4.6个月，中位OS为12个月；免疫调节剂来那度胺与利妥昔单抗联合ORR为67%，中位PFS为8.1个月，中位OS为19.2个月[10]。另外，免疫检查点抑制剂（PD-1及PD-L1单抗）、mTOR抑制剂（Temsirolimus）以及嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法等在R/R原发CNSDLBCL患者中的疗效目前正在开展相关的临床研究，我们期待它们的结果[11]。
参考文献：
[1].ChristopherPFox,ElizabethHPhillips,JefferySmith,etal.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofPrimaryCentralNervousSystemDiffuseLargeB-cellLymphoma.BrJHaematol
.Feb;(3):-.
[2].CentralNervousSystemCancers.NCCNGuidelinesVersion1..
[3].UVitolo,JFSeymour,MMartelli,etal.ExtranodalDiffuseLargeB-cellLymphoma(DLBCL)andPrimaryMediastinalB-cellLymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesforDiagnosis,TreatmentandFollow-Up.AnnOncol.Sep;27(suppl5):v91-v.
[4].AndrésJMFerreri,MicheleReni,MarcoFoppoli,etal.High-doseCytarabinePlusHigh-DoseMethotrexateVersusHigh-DoseMethotrexateAloneinPatientsWithPrimaryCNSLymphoma:ARandomisedPhase2Trial.Lancet.Oct31;():-20.
[5].MatthiasHoldhoff,PrakashAmbady,AhmedAbdelaziz,etal.High-doseMethotrexateWithorWithoutRituximabinNewlyDiagnosedPrimaryCNSLymphoma.Neurology.Jul15;83(3):-9.
[6].AndrésJoséMaríaFerreri.TherapyofPrimaryCNSLymphoma:RoleofIntensity,Radiation,andNovelAgents.HematologyAmSocHematolEducProgram.Dec8;(1):-.
[7].AndrésJMFerreri,KateCwynarski,ElisaPulczynski,etal.ChemoimmunotherapyWithMethotrexate,Cytarabine,Thiotepa,andRituximab(MATRixRegimen)inPatientsWithPrimaryCNSLymphoma:ResultsoftheFirstRandomisationoftheInternationalExtranodalLymphomaStudyGroup-32(IELSG32)Phase2Trial.LancetHaematol.May;3(5):e-27.
[8].ElisabethSchorb,JuergenFinke,AndrésJMFerreri,etal.High-doseChemotherapyandAutologousStemCellTransplantComparedWithConventionalChemotherapyforConsolidationinNewlyDiagnosedPrimaryCNSLymphoma--ARandomizedPhaseIIITrial(MATRix).BMCCancer.Apr21;16:.
[9].GeraldineFaivre,MatthewJamesButler,IsabelleLe,etal.TemozolomideasaSingleAgentMaintenanceTherapyinElderlyPatientsWithPrimaryCNSLymphoma.ClinLymphomaMyelomaLeuk.Oct;19(10):-.
[10].IllerhausG,SchorbE,KasendaB.Novelagentsforprimarycentralnervoussystemlymphoma:evidenceandperspectives.Blood.Aug16;(7):-.
[11].PatriziaMondello,MichaelMian,FrancescoBertoni.PrimaryCentralNervousSystemLymphoma:NovelPrecisionTherapies.CritRevOncolHematol.Sep;:-.
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