原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是指原发于大脑、脊髓、软脑膜或眼内的淋巴瘤，且不累及全身，主要类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。PCNSL约占新诊断中枢神经系统恶性肿瘤的6%。分子遗传学和基因表达谱表明大部分PCNSL是ABC亚型DLBCL，常存在MYD88和CD79B突变。
PCNSL的治疗方案很多，主要是以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的方案，这些方案在新诊断和R/RPCNSL均体现出一定疗效，但对于最佳方案仍无定论。另一方面，大剂量化疗（HDC）联合或不联合自体移植的方案，因其侵袭性更强，一般局限于体健和年轻患者。
因此，来自约翰霍普金斯大学医学院的MatthiasHoldhoff和梅奥诊所的MaciejM.Mrugala等学者，整理了目前对于新诊断和R/RPCNSL患者基于证据的可及性治疗方案，均根据适合患者分为3类:适合大剂量化疗和自体移植后含大剂量甲氨蝶呤方案；适合大剂量甲氨蝶呤方案，但不适合大剂量化疗和自体移植；不适合大剂量甲氨蝶呤或其他更具侵袭性方案。
新诊断PCNSL原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊疗流程如图
一旦确诊PCNSL，应立即启动治疗，因其进展极其迅速。大剂量甲氨蝶呤(3–8g/m2)是可以耐受患者的标准诱导方案。虽然年龄和体力状态是预后的影响因素，且在选择方案时需要考虑，但区分患者能否耐受大剂量甲氨蝶呤的主要标准是肾功能，肌酐清除率≥40mL/min的患者可以耐受大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗。当然，可能根据需要适当的调整甲氨蝶呤剂量。
需要强调的是，即使有的患者的诊断时体力状态差，如果是因为中枢神经系统淋巴瘤引起，则体力状态可以随着含大剂量甲氨蝶呤治疗而改善，并获得长期缓解。同样，高龄患者也可以获益于含大剂量甲氨蝶呤治疗，而不应因其年龄而排除在治疗方案之外。因甲氨蝶呤引起的肾衰而停药的患者，如果肾功能恢复则可以重新考虑大剂量甲氨蝶呤，但应从较低剂量开始，过渡到完整剂量。
在大剂量甲氨蝶呤的基础上，添加方案的差异由来已久，最常见的方案包括利妥昔单抗、甲基苄肼、长春新碱、利妥昔单抗+替莫唑胺等，如图
对于不同方案，基于现有的文献和证据无法确定哪个方案是最有效的。适合大剂量化疗/自体移植的常见标准是年龄，但并非绝对，一般来说60岁的患者常考虑此方案，同时60-70岁的患者也有获益。
对于不适合大剂量甲氨蝶呤的患者，目前没有标准的最优方案，但最优方案的选择至少应考虑患者合并症和医师经验。
另外，全脑放疗虽然缓解率高，但不持久，同时因神经*性而不适合高龄患者，因此不在一线治疗患者的推荐。
NDPCNSL巩固治疗同诱导治疗一样，巩固方案很多但没有确定最优方案。另外缓解后巩固治疗的附加作用和观察组相比，从未在前瞻性研究获得确定。
巩固治疗的主要目标是显著提高PFS和延缓复发。PCNSL巩固治疗的3个主要形式包括非清髓性化疗、大剂量化疗/自体移植、全脑放疗。
曾经全脑放疗是化疗诱导后常见且有效的巩固疗法。虽然全脑放疗可以带来快速缓解但不长久，但如果是全身诱导后行全脑放疗，其缓解评估可能受影响，另外因显著的神经*性和缺少对于脑脊液浸润性疾病的覆盖，导致足剂量全脑放疗的使用达不到理想情况。虽然大剂量甲氨蝶呤后减剂量全脑放疗的联合治疗可以减轻神经*性，但新的治疗方案如密集化疗和大剂量化疗/自体移植出现后也是可行方案。
非清髓性化疗是全脑放疗和自体移植以外的另一选择。Houillier等的一项前瞻性II期研究，在60岁患者确定了大剂量甲氨蝶呤后给予大剂量阿糖胞苷巩固的价值，Ferreri等在一项随机研究确定了大剂量甲氨蝶呤后给予大剂量阿糖胞苷巩固有PFS获益。
几项研究评估了大剂量化疗后自体移植作为初始治疗的一部分，证实可以获得高CR率和2年PFS率。目前2项研究在探索大剂量化疗后自体移植和常规剂量化疗巩固有没有预后差异。II期随机研究证实常规剂量化疗巩固和足剂量全脑放疗巩固的2年PFS相似，但全脑放疗巩固有持续和显著的神经认知损伤。NCT研究探索了减剂量全脑放疗可以改善PFS，但长期的神经认知研究仍在进行。
R/RPCNSL治疗疾病耐药和早期复发的患者的方案，应区别于初始大剂量甲氨蝶呤诱导后持续缓解的患者。对于保持缓解多久的患者可以重新开始大剂量甲氨蝶呤治疗，这个最低时间仍有争议。NCCN以12个月间隔作为界值，但其他因素会影响个体患者如何确定时间间隔，例如剂量是否充足和甲氨蝶呤的频率。对于适合大剂量甲氨蝶呤再激发的患者，此方案可能是最优选择。
化疗敏感和体健患者如果没有接受过大剂量化疗/自体移植则复发后可以选择此方案。
R/RPCNSL患者如果不适合大剂量甲氨蝶呤或剂量化疗/自体移植，就可以选择下图的单药或联合方案。
如果没有更好的全身疗法，则全脑放疗可以是多线复发和快速进展患者的选择，但需要注意其显著的神经认知并发症。因越来越多全身治疗方案的副作用可接受且缓解率合理，全脑放疗越来越成为没有全身方案可选的挽救患者的选择。只有非常有限的情况下，定向放疗才作为一个化疗方案后初始挽救治疗的选择。
新药和靶向疗法对于PCNSL分子遗传学机制的研究带来了R/RPCNSL的新药选择，包括靶向和免疫疗法，尤其是靶向疗法，如BTK抑制剂靶向BCR和TLR信号通路，靶向疗法作用于PI3K/mTOR信号通路，免疫调节剂作用域肿瘤微环境，免疫检查点抑制剂针对免疫逃逸路径，另外CD19也进入了I/II期研究。其中伊布替尼和来那度胺得到了NCCN挽救治疗的推荐。
虽然伊布替尼和来那度胺的缓解率高，但缓解持续时间相对较短，且首次复发就使用伊布替尼和来那度胺有缺点，就是可能限制潜在的参加临床试验的机会。通常来说，如果可以参加临床试验则推荐新药方案，如果R/RPCNSL患者不适合临床试验就可以考虑伊布替尼和来那度胺，同时需要密切监视副作用，如伊布替尼的曲霉病风险。
即使如此，作者不其他新药超适应症使用于R/RPCNSL，也不建议任何新药超适应症用于一线或巩固治疗，因其缺少明确数据。
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