▲清华大学生命科学学院、生命中心、免疫学研究所研究员刘万里
精准定位致病基因揭开红斑狼疮“面纱”
在人类的免疫疾病中，系统性红斑狼疮（SLE）是危害性较大的一种，其产生的部分原因在于自身反应性B淋巴细胞被异常激活，进行了错误的增殖和分化，进而产生针对人体自身的抗体，最终对人体正常的组织器官造成了伤害。那么，究竟是什么原因导致自身反应性B淋巴细胞被异常激活呢？简单来说，B淋巴细胞发挥免疫作用，是一个由细胞表面的B淋巴细胞抗原受体（BCR）去特异性识别抗原作为起始，进而通过一系列复杂的跨膜和胞内信号传递，使B淋巴细胞活化，促进其进行复制、分化，变成浆细胞进而分泌抗体，杀伤抗原的过程。▲B淋巴细胞活化机制
BCR有多种类型（IgM-BCR、IgG-BCR等）。刘万里课题组及其合作者实验室共同发现，部分红斑狼疮患者所携带的IgG-BCR受体存在一段特殊的基因编码序列，会相应地发生基因突变，使其变得对人体正常组织更具有“攻击性”。同时，他们的研究也揭示，这段特殊基因序列在东亚人群尤其是中国人群中广泛存在，而在欧美人群中则较少出现，这也可能为中国人群系统性红斑狼疮疾病的一些特点提供解释。目前，中国罹患系统性红斑狼疮的患者有近百万人。刘万里及其团队的研究成果不仅加深了人们对系统性红斑狼疮易感基因位点功能及致病机理的认识，也为疾病的治疗提供了潜在的研究靶点。突破常规研究方法让B细胞“眼见为实”
在取得上述科研成果的征途中，刘万里及其团队在实验方法上开辟出了一条新的途径。一种活细胞单细胞成像技术成为了解决众多B淋巴细胞活化机制问题的关键“钥匙”。究其原因，B淋巴细胞通过BCR识别抗原后，需要首先驱动一系列在细胞质膜微环境中发生的快速、动态、协同又有秩序的分子事件才能完成免疫活化。但是，细胞质膜微环境的复杂性和这一系列活化分子事件的高度动态性，使得相关的研究异常艰难，进展缓慢。对此，刘万里应用一种独特的成像技术——“基于全内反射荧光显微镜的高速高分辨率活细胞单分子成像技术”，相当于为微观环境下的B淋巴细胞质膜打上了一个纳米的极薄的激光片层，以便于更加聚焦的对细胞质膜上发生的一系列分子事件进行观察。同时，在辅助性实验材料方面，他们还构建出专用于B淋巴细胞成像的细胞生物学研究的新型实验材料，并研发出相关的光控抗原配体，为B细胞免疫活化的研究助力。▲特殊高速高分辨率活细胞单分子成像技术让细胞活动“眼见为实”
这一“眼见为实”的方法让刘万里及其团队在很多时候得以跳出常规免疫学研究模式和方法，依靠上述的一系列“非传统”的方法，刘万里及其团队成功解析了BCR识别抗原之后触发的BCR微簇体成熟和免疫突触形成等一系列精细分子事件，让人们对B淋巴细胞的活化机制有了更为清晰的认识。例如，通过这一方法，刘万里课题组发现了“人豆蔻酰化富丙氨酸C激酶底物蛋白”（MARCKS分子）通过改变细胞质膜张力，进而调控生理性和病理性BCR信号的新分子机制。这一发现为免疫缺陷综合征等B淋巴细胞缺失疾病，以及由于B淋巴细胞过度增殖而导致的淋巴癌、白血病提供新的潜在药物靶点。研究方向另辟蹊径扩展B细胞研究新思路
依靠上述的研究方法和理念，近年来，刘万里及其团队围绕B淋巴细胞还开展了众多种类丰富的研究项目，多项成果受到国内外同行的