来自医院，安徽医科大学血液病研究中心和江苏省肿瘤生物标记物与防治重点实验室ZhiminZhai和ZhenqingFeng课题组发现，在儿童和成人r/rBALL患者中，Sino19细胞产生了较高的缓解率。有些患者在没有额外治疗的情况下获得了更长的RFS。EMD和Treg增高可能是CAR-T治疗不良预后的重要独立预后因素。相关论文于年9月18日发表在Nature子刊上。
摘要：
CD19特异性嵌合抗原受体T细胞(CD19CAR-T)治疗在难治性/复发性b细胞急性淋巴细胞白血病(r/rB-ALL)患者中显示了较高的缓解率。但其远期疗效及影响疗效的因素有待进一步探讨。在此，我们报告了51例非随机II期临床试验的r/rB-ALL患者的结果(ClinicalTrials.gov编号:NCT)。总体缓解率(完全缓解伴或不完全血液学恢复)为80.9%。，1年的总生存率(OS)和无复发生存率(RFS)分别为53.0和45.0%。4级不良反应发生率为6.4%。试验满足预先指定的端点。除中枢神经系统受累外，髓外疾病(EMDs)的缓解率最低(28.6%)。任何类型的emd、高treg或高危遗传因素患者的OS和RFS均显著低于相应的对照组。对于OS差和RFS,emd和treg分别是独立的高危因素。因此，这些患者的特点可能会阻碍CAR-T治疗的疗效。
背景：
CD19特异性嵌合抗原受体T细胞治疗(CD19CART)在儿童和年轻成人的难治性/复发性嵌合抗原受体T细胞治疗b细胞急性淋巴细胞白血病(r/rB-ALL)中显示了较高的初始缓解率。然而，越来越多的使用这些药物的经验表明，对大量患者的缓解将是短暂的。到目前为止，CAR-t细胞治疗后阻碍持久缓解的因素主要集中在由于抗原丢失或调制导致的CAR-t细胞持久性差和/或肿瘤细胞耐药方面，很少考虑或报道患者相关因素。探索可能影响或预测结果的患者特征有助于客观地理解这种新疗法的局限性。此外，还可以开发和制造针对患者的优化疗法。年11月至年5月，此研究开展了一项II期临床试验(#NCT)，包括接受CD19CAR-T(称为Sino19细胞)治疗的儿童和r/rB-ALL成人患者。本研究总体缓解率为80.9%;1年的总生存率(OS)和无复发生存率(RFS)分别为53.0和45.0%(中位OS和RFS分别为.0和.0天)。除中枢神经系统受累外，髓外疾病(EMDs)患者的缓解率最低(28.6%)，与单纯中枢神经系统受累和无EMDs患者相比。具有任何亚型emd、高调节性T细胞(treg)或高危遗传因子的患者OS和RFS较低。多变量分析显示，emd和Tregs较高分别是OS和RFS较差的独立高危因素，这些患者因素可能会影响CAR-T治疗r/rB-ALL的疗效。
技术路线：
年11月-年5月共筛选72例r/rB-ALL患者，入组51例符合纳入标准;4例患者由于生产失败，没有注射Sino19细胞。
最终47例患者接受了Sino19细胞输注，并随访至少1个月进行疗效和安全性评价。
一、总生存率(OS)和亚组分析以及无复发生存期(RFS)和亚组分析
A.FS分别为.0天和.0天，1年OS和RFS的比率分别为53.0和45.0%.
B.为了探讨影响疗效的相关因素，分析了CR、OS和RFS是否与患者的基线特征有关，如性别、年龄、化疗周期数、复发、之前异位移植、BM母细胞比例等;所有结果均未显示出显著差异(表2;图2b及3b).
C.在生存方面，无EMDs患者的OS和RFS高于仅CNS患者(p=0.,p=0.)或EMDs患者(p=0.,p=0.)，后两组间比较差异无统计学意义(p=0.、p=0.).(Figs.2cand3c).
D.与正常或低treg患者相比，高treg患者1年的OS和RFS率显著降低(29.3vs。64.2%，p=0.，图2d;11.9%vs.56.7%，p=0.，图3d).
E.与无高危细胞遗传学/分子异常的患者相比，他们的CR/CRi率没有显示出显著差异(82.1%vs.90.9,p=0.，表2);但1年的OS和RFS率显著降低(34.3%vs.66.7%，p=0.，图2e;24.2%vs.67.7%，p=0.，图3e)。
二、Sino19细胞的持久性A-C.定期使用实时定量逆转录PCR(qRT-PCR)分析来自全血或CSF样本的Sino19细胞的CARDNA(图4a)。在所有获得CR/CRi的患者中，Sino19细胞的中位持续时间为85天(范围:天)，不包括10例桥接异体造血干细胞的患者。持续时间与B细胞再生不全持续时间密切相关(p=1.08e7,R=0.)(图4c)。说明B细胞的丢失和恢复可以作为CAR-T功能的药效学指标.5A.Tregs水平与EMDs相关.
简言之，此研究明确在儿童和成人r/rBALL患者中，Sino19细胞产生较高的缓解率。有些患者在没有额外治疗的情况下获得了更长的RFS。emd和treg增高可能是CAR-T治疗不良预后的重要独立预后因素。对于这些特殊的患者亚群，CAR-T联合其他方法/治疗，如桥接异体造血干细胞移植可能是有益的;此外，应该开发更具体的个体化治疗。
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