本文来源：中华医学杂志,,(24):-.
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种由免疫系统过度活化介导的危及生命的过度炎症反应。成人HLH潜在病因多种多样，血液/肿瘤科、传染病科、风湿免疫科、消化/肝脏科、神经科、急诊科以及重症医学科医生在工作中均可能面对这一涉及多器官功能病理改变疾病的临床挑战。目前广泛应用的HLH-94和HLH-指南为18岁以下患者的诊治提供了科学基础。但儿童与成人之间的器官储备、健康状况、HLH诱因和临床表现都存在差异，将儿科理念完整代入成人群体有一定的风险。因此，年国际组织细胞协会成人HLH工作组制定了成人HLH的诊治建议用于临床实际应用。
一、成人HLH潜在病因
成人HLH以感染、恶性肿瘤和自身炎症/自身免疫紊乱的获得性免疫功能障碍多见，但由基因缺陷导致的原发性HLH也可发生。随着年龄增长，恶性肿瘤是仅次于感染的主要诱因，尤以淋巴瘤为主。由于HLH的临床表现或合并症可能掩盖肿瘤证据，且活动期患者由于脏器功能损伤无法耐受更多有创性检查，因此往往在诊断HLH时缺乏充分的肿瘤诊断依据。推荐使用正电子发射计算机断层显像（PET-CT）以及在此基础上的可疑病灶活检来提高诊断的准确性。对于那些原因不明但临床提示淋巴瘤可能性极高的HLH（有发热、盗汗、体重减轻等B症状，sCD25/铁蛋白比例升高），同时伴有脾大和（或）PET-CT提示脾脏高代谢的患者，可行脾切除术以寻找隐藏在脾脏和周围组织的肿瘤证据。
二、铁蛋白升高的临床意义
铁蛋白显著升高是各种类型的HLH的共同特点。铁蛋白超过00μg/L强烈提示HLH可能性。临床上应重视铁蛋白的检测结果，对于高于当地实验室检测上限的数值可将样本进行倍数稀释，有助于更好地协助临床诊断和评价疗效。对发热、血细胞减少、脾大的HLH疑似患者进行铁蛋白检测，是一种简单快速的临床手段。符合以上临床特点的患者强烈提示需进行HLH的诊断评估。
三、成人HLH的诊断标准
单一的临床或实验室参数不具备诊断HLH的敏感性和特异性，诊断成人HLH仍需符合HLH-指南的规定。其中sCD25的曲线下面积（AUC）0.90较铁蛋白的AUC0.78更为出色。淋巴细胞的细胞*功能评估和基因检测有助于发现HLH的遗传易感性，大部分有潜在基因缺陷的患者都有相关免疫缺陷的实验室表现，如流式细胞术测定PRF1、CDa、SAP以及XIAP等，这些检查有助于快速筛选需要进行基因测序的高危人群。基因分析是诊断原发性HLH的金标准，对于有家族史、反复发作、EB病*（EBV）感染或淋巴细胞增殖性疾病，功能学检测异常且治疗后仍不恢复，以及原因不明的成人HLH患者应考虑基因检测。但不能为了等待检测结果而耽误临床治疗。
一些未被纳入HLH-指南的支持证据，包括高胆红素血症、肝肿大、转氨酶升高、乳酸脱氢酶升高以及D-二聚体水平升高等，可以辅助鉴别HLH与脓*性休克或自身免疫性溶血性贫血，并用于疗效评价。炎症因子模式（干扰素γ、白细胞介素-10和白细胞介素-6水平变化）有助于鉴别HLH和感染，并用于监测病情动态变化。密切的临床观察，反复查体和实验室参数评估对成人HLH的诊断非常必要。对于尚未满足5条标准的疑似患者，在积极控制感染等其他继发因素后，若临床仍强烈提示HLH，也应考虑给予HLH针对性治疗。
四、HLH-94方案
用于成人HLH治疗的个体化调整
儿童的临床研究结果发现，诱导阶段使用环孢霉素（CSA）未能显著提高HLH的缓解率，考虑到成人HLH潜在病因的多样性，以及CSA与一系列初始治疗的副作用相关，因此HLH-94方案仍作为目前的首选方案。某些特殊感染相关HLH，如结核、利什曼病或立克次体病等，不一定需要使用针对HLH的化学治疗，这些病原体对特异性的抗菌药有良好的应答。严重的HLH伴随器官衰竭预兆时，是尽快使用依托泊苷的明确指征。由于成人患者的耐受性不如儿童，可将依托泊苷调整为50~mg/m2，每周一次。血细胞减少和（或）肝功能损伤不是使用依托泊苷的禁忌，因为由疾病导致的骨髓和肝功能异常会在治疗HLH后得到改善。将依托泊苷累积剂量控制在2~3g/m2可能减少第二肿瘤发生率。某些HLH诱因伴有获得性细胞免疫缺陷的风险，针对HLH的治疗也会耗竭淋巴细胞，因此继发感染是HLH患者的主要死亡原因。在HLH患者，推荐预防性抗肺孢子虫及抗真菌治疗。对于T细胞明显耗竭的患者，推荐8周预防性抗病*治疗。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）显著改善了儿童HLH的结局，也推荐用于在成人原发性HLH患者，移植前处于HLH缓解状态的患者预后较好。在恶性肿瘤相关HLH，尤其是青年起病的EBV驱动淋巴瘤患者，需要进行基因检测。因为HLH相关基因突变的证据可能更支持患者选择allo-HSCT。具有allo-HSCT潜在指征的患者，应尽早进行人类白细胞抗原（HLA）配型和寻找供者。如患者检测到HLH相关的基因突变，其HLA相合的亲缘供者也需接受同一基因的筛查，避免从干细胞源上再获取同样的病理性双等位基因突变。
部分继发性HLH患者可以不需要完整的8周治疗。建议每周一次的病情评估，以判断是否继续使用依托泊苷。那些因为潜在基因缺陷需要做allo-HSCT的患者，则需维持治疗直至allo-HSCT。
五、不同类型HLH的治疗原则
1．恶性肿瘤相关HLH（Mal-HLH）：
在所有HLH亚型中预后最差，分为"恶性肿瘤诱发的HLH"，和"化疗过程发生的HLH"。恶性肿瘤诱发的HLH在肿瘤确诊或复发时发生，治疗决策需要在HLH和肿瘤之间取得平衡，皮质类固醇常作为一线用药。在HLH活动状态，或可能发生严重器官损害的情况下，调整剂量的依托泊苷可先于肿瘤治疗之前。符合强化治疗条件的缓解期患者可以考虑自体造血干细胞移植，至于患者是否接受allo-HSCT则需根据个体评估后决定。化疗过程发生的HLH，通常在恶性肿瘤的疗程中或结束后发生，真菌、细菌、病*是最常见的触发因素。化疗后持续血细胞减低，抗生素治疗后仍发热且出现其他HLH相关参数阳性时，应考虑HLH可能。铁蛋白、sCD25和骨髓检查可以帮助鉴别这些表现是由化疗导致还是HLH活动。皮质类固醇以及免疫球蛋白对这类患者有效。
2．EBV相关HLH（EBV-HLH）：
EBV-DNA高于拷贝数/ml的被认为与EBV-HLH的发生相关。由于严重程度不一，需要不同等级的强度和长度的治疗策略。若病情迅速恶化，应立刻给予依托泊苷治疗。短程皮质类固醇治疗仅适用于症状轻微或临床表现已改善的患者。铁蛋白、sCD25、血细胞计数和EBV-DNA水平检测可评价患者对治疗的应答情况。由于EBV在B细胞内复制，加用利妥昔单抗可能对EBV-HLH有效。但在成人EBV-HLH，受感染的细胞多为T和自然杀伤（NK）细胞，则需采用化学免疫治疗或CD52单抗。EBV-DNA水平持续升高或始终维持在高水平的患者需考虑allo-HSCT，例如慢性活动性EBV感染。
3．巨噬细胞活化综合征（MAS-HLH）：
由风湿免疫性疾病导致的HLH称为MAS或MAS-HLH。与其他类型HLH相比，MAS-HLH的始动因素可能有所不同，因此治疗策略也有所不同，推荐个体化的分级治疗方案。通常皮质类固醇是一线用药，大剂量甲泼尼龙是一种常用的初始治疗。应答不充分的患者可加用CSA或阿那白滞素（IL-1阻断剂）治疗。托珠单抗的临床经验也在不断增加。对于严重活动性疾病或累及中枢神经系统的患者，CSA和（或）阿纳白滞素，以及调整剂量的依托泊苷可能会很有效。
六、复发/难治性
成人HLH患者的挽救治疗
成人HLH的死亡率为20%~88%，主要死于难治性HLH、继发感染和潜在病因的进展，通常需要联合化疗桥接allo-HSCT。DEP方案（脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙联合化疗方案）在难治性HLH的4周内应答率可达到27%完全应答和49%部分应答。这提示DEP方案是一种有效的成人难治性HLH挽救治疗手段，成为诱导治疗向病因治疗过渡的桥梁。
年11月，美国食品及药物管理局批准了依帕伐单抗（干扰素γ抗体）作为儿童和成人原发性HLH的挽救治疗。尽管尚无用于成人HLH的经验，但其耐受性可能比依托泊苷更好。总的来说，难治性HLH患者的挽救治疗需根据可能的潜在病因来制定个体化治疗方案。
七、其他临床状况下的HLH诊治
1．重症监护病房（ICU）HLH：
HLH、多脏器功能衰竭（MODS）和脓*血症可以同时存在。当危重症患者出现持续高热、血细胞减少、器官肿大，以及对抗生素治疗、加强支持治疗等都无应答的脏器衰竭，需考虑HLH发生的可能，并做进一步相关检查。HLH的筛查遵循HLH-指南，治疗方案需个体化考虑，包括针对HLH的治疗，以及给予标准的支持治疗和重症监护治疗。反复评估病情很重要（至少12h一次），以决定是否增加针对HLH的治疗。
2．细胞因子释放综合征（CRS）：
随着T细胞免疫治疗开展，关于CRS的报道很快出现，临床表现为与HLH很类似的细胞因子反应。中止治疗或皮质类固醇单药使用有很好的应答率。CART相关*性工作组建议在发生3级及以上器官*性的患者，若疑似HLH应使用托珠单抗和皮质类固醇治疗。如48h内患者的临床症状或血清学无改善，则应考虑加用调整剂量的依托泊苷治疗。
八、总结与展望
近年来成人HLH引起越来越多