Lymphocyteadaptorproteinputsthe“brakes”onhypertension
NatureReviewsNephrology11,();在线发表于年2月24日;doi:10./nrneph..24
MeenaMadhur及其同事发表的最新报告描述了淋巴细胞衔接蛋白(LNK;也被称为SH2B3)在血管紧张素II(AngII)诱导的高血压、相关的血管和肾脏功能不全中的角色。LNK是细胞因子信号通路和细胞增殖的负向调节因子,但在此项最新研究之前,对于此蛋白影响血压(BP)的机制尚不清楚。
“我们对LNK的兴趣主要在全基因组关联研究上,这些研究发现LNK多态性与高血压和自体免疫及心血管疾病高度相关,”Madhur解释说。“我们因此决定采用Lnk–/–小鼠研究LNK在高血压中的作用。”
研究人员首先在小鼠模型中检测了AngII输注对血压的影响。输注14天的AngII(ng/kg/min),与野生型小鼠比较，Lnk–/–小鼠的收缩压升高35mmHg并出现明显的高血压。此外，输注AngII(ng/kg/min)——此剂量没有使野生型小鼠血压升高——可导致Lnk–/–小鼠的血压升高到mmHg。
采用流式细胞仪和免疫组织化学评估了Lnk–/–和野生型小鼠的免疫细胞的肾脏和血管浸润。在基线时,与野生型小鼠比较,Lnk–/–小鼠的肾脏表明肾皮质与髓质的T细胞浸润增加,但是血压无差异。在主动脉中也可以观察到这种作用,在这两种情况下AngII暴露均可加重高血压。
接下来,研究人员将Lnk–/–小鼠的骨髓移植到受辐射的野生型小鼠中,并反向操作,来检测哪种细胞类型的Lnk丢失可导致高血压。“这些实验表明造血细胞的Lnk丢失可以使小鼠倾向于形成恶化型高血压、肾脏炎症和肾脏功能不全,”Madhur解释到。“这种效应部分由干扰素γ产生增多所介导。在Lnk–/–小鼠中进行的复制分析提示具有基因剂量效应,表明Lnk等位基因的丢失可以导致升高血压,并可以促进肾脏损伤。”
研究人员希望采用Lnk–/–小鼠模型进一步探索免疫系统在心血管和肾脏疾病中的作用。“罹患某些自体免疫疾病患者的心血管疾病发病风险升高,”Madhur说。“我们的研究为炎症和心血管疾病之间提供了关联。此外,将来LNK可能可以作为高血压的一种治疗靶点。”
JessicaK.Edwards
原文:Saleh,M.A.etal.LymphocyteadaptorproteinLNKdeficiencyexacerbateshyperten-sionandend-organinflammation.J.Clin.Invest.doi:10./JCI
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