Venetoclax（商品名：Venclexta），是一个口服型抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2(bcl-2)抑制剂。AbbVie在开发Venetoclax的原有合成工艺后，继而开发出了非常高效的Venetoclax生产工艺，其生产工艺可以以52%的高收率合成目标产物，是目前所知Venetoclax的最佳合成工艺。
Venetoclax（商品名：Venclexta），是一个口服型抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2(bcl-2)抑制剂。该药物是由AbbVie和Genentech公司共同开发和推广，在年4月通过了FDA的上市批准，用于慢性淋巴细胞性白血病的治疗。由于该药物不断上升的市场需求，研发人员一直没有停止过对该药物的新型制备工艺开发。
图一AbbVie对Venetoclax的初始合成工艺
AbbVie所报道的Venetoclax初始合成工艺如图一所示，与AbbVie所报道的多条专利路线一样，该工艺的核心在于片段65A，66以及67的合成。其中氮杂吲哚65A的合成如图二所示。
图二片段65A的合成
该路线使用5-溴代氮杂吲哚化合物61为原料，用TIPS保护胺基得到化合物62；然后形成硼酸酯后经氧化反应形成羟基得到化合物63；化合物63与原料64成醚即得到片段65A。
图三片段68的合成
磺酰胺片段68的合成如图三所示，使用4-氟-3-硝基苯磺酰胺为原料，经一步取代反应即可完成片段68的合成。
Venetoclax的合成是在片段65A及片段68完成的基础上，采用酮酯化合物69为原料，与三氟甲磺酸酐作用形成化合物70；然后通过耦合反应构建化合物71，还原化合物71中的酯基可得到醇化合物72，化合物72上MS保护基后发生取代反应可得到化合物73；酸性条件下脱去化合物73中的Boc可得到片段66的合成。片段66与65A发生取代反应可得到化合物67；化合物67的酯键经水解后与片段68发生酰胺缩合即可完成Venetoclax的合成（图一）。
图四Venetoclax工艺生产路线
如图四所示，研究人员在原有合成路线的基础上开发了Venetoclax的工艺生产路线。该路线改用3,3-二甲基环戊酮为原料，形成化合物75后，通过耦合反应构建中间体76，然后发生氨甲基化反应得到片段73后脱去Boc保护基得到化合物66的盐酸盐，最后发生取代反应即可得到化合物67B。化合物67b水解后依旧与片段68发生酰胺缩合反应即可完成Venetoclax的合成。
改进后的生产工艺通过单线7步反应，可以以52%的总收率生产Venetoclax。研究人员指出，该工艺解决了原有合成路线中原料昂贵、路线长、收率低，以及需要色谱柱分离等多个问题。
图五我国开发的Venetoclax生产工艺
此外，我国制药工艺开发人员开发了图五所示的Venetoclax生产工艺。该工艺直接采用羟基氮杂吲哚化合物79为原料，在碱性条件下与原料80形成醚化合物81，然后还原硝基得到化合物82，化合物82与化合物83反应形成前体化合物84，而后，前体化合物84与MS保护的化合物72发生取代反应即可得到中间体67。然后，与原有工艺一样，化合物67的酯键经水解后与片段68发生酰胺缩合即可完成Venetoclax的合成。
总的来说，AbbVie在开发Venetoclax的原有合成工艺后，继而开发出了非常高效的Venetoclax生产工艺，其生产工艺可以以52%的高收率合成目标产物，是目前所知Venetoclax的最佳合成工艺。而我国制药研究人员开发的新型Venetoclax生产工艺，虽然在路线及收率等方面与AbbVie的生产工艺比较并无优势，但也Venetoclax的生产提供了一种新的选择。随着Venetoclax的市场需求不断提高，研究人员还会加强对Venetoclax合成工艺开发，为Venetoclax的供应提供保障的同时节约生产成本，为患者带来实惠。
作者简介
秦逸，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
来源：制药在线
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