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维多珠单抗几乎可以完全封闭淋巴细胞表面的α4β7整合素靶点
文献来源:ClinGastroenterolHepatol.May;16(5):-.e7
既往的观点和实践
淋巴细胞表面的整合素α4β7，通过结合肠道内皮细胞表面的黏膜地址素MADCAM1，完成淋巴细胞的活化，完成从血管到肠道的迁徙和归巢。
进入肠道组织后，淋巴细胞开始释放多种炎症因子，引起肠道局部的破坏性炎症反应，这被认为是肠道炎症的重要发生机制。
维多珠单抗是一种特异性诊断针对α4β7的单克隆抗体（mAb），对中度至重度CD和UC患者有效。
之前的研究显示，增加抗-TNF药物（英夫利西单抗和阿达木单抗）的浓度，与UC和CD的临床缓解和黏膜愈合存在相关性。
之前的GEMINI临床试验证明，维多利珠单抗的药物浓度，与第6周的临床应答呈正相关，但未继续观察之后的时间点。
从药物靶点和作用机制来看，维多珠单抗是通过阻断淋巴细胞（主要是T细胞）表面的整合素α4β7，从而阻断迁移到发炎的肠道组织中。
GEMINI试验的结果也显示，维多珠单抗高剂量（6mg/kg）和低剂量（2mg/kg）给药方案，都足以使效应靶细胞上的整合素受体饱和。
但之前的研究，没有显示整合素受体饱和率，与患者的药物应答是否存在相关性。
面临的问题
目前，关于维多珠单抗药代动力学和药效学的数据仍然很少，还没有关于维多珠单抗对肠道中α4β7受体占有率的数据。
对于使用维多利珠单抗治疗的CD和UC患者，是否也需要像抗-TNF药物一样，通过治疗药物监测（TDM）不断监测和调整药物浓度，以保持药物的治疗效果，目前尚不清楚。
这项研究有什么新发现
这项研究的目的，是在一个大型前瞻性真实世界研究队列中，评估维多珠单抗浓度、血液和肠道细胞α4β7靶点占有率，与临床生物学终点的关系。
研究者对年9月至年3月在以色列2医院接受维多珠单抗治疗的例IBD患者（67例CD和39UC），进行了前瞻性研究。
在CD和UC患者接受诱导和维持治疗之前和期间，收集临床数据和血清样品。检测不同时间点维多珠单抗的血清浓度、抗药抗体浓度和炎症标志物的水平。
此外，在不同时间从患者的血液样本中，分离外周血的单核细胞，共获得来自36个样品中分离好的CD3+CD45RO+T细胞。
将上述细胞与荧光缀合的维多珠单抗一起孵育，使用流式细胞术定量评估上述淋巴细胞中维多珠单抗结合并占有α4β7整合素的饱和度。
临床缓解定义为Harvey-Bradshaw指数评分低于5分，或简单临床结肠炎活动指数评分≤3分。
研究结果显示，维多珠单抗治疗第6周和第14周时，达到临床缓解的IBD患者比例分别为45%和48％。
在第6周，经过维多利珠单抗治疗达到临床缓解的患者，中位药物浓度（40.2μg/mL）高于仍处于疾病活动的患者（29.7μg/mL;P=.05）。
在维持治疗期间，c-反应蛋白水平正常的患者，维多珠单抗的血清药物浓度，显著高于c-反应蛋白升高的患者（21.8μg/mlvs11.9μg/ml,P=0.）。
除临床缓解之外的其它其他临床结果，在研究期间的任何时间点都与维多珠单抗的中位血清浓度无关。
关于维多珠单抗的抗药抗体，诱导治疗期间（短期）在17％的患者中检测到了抗药抗体；在维持治疗期间（长期），仅3％的患者检测到抗抗体，且于临床结果无相关性。
对于外周血记忆T细胞的流式细胞术分析显示，在第2周和第14周以及维持期，无论药物浓度和应答情况如何，T细胞表面的α4β7整合素几乎被完全占据，只有5.6％的肠记忆细胞可检测到游离α4β7。
因此，这项来自真实世界IBD患者的前瞻性研究显示，无论药物血清浓度和对治疗的应答如何，T细胞表面整合素α4β7几乎被维多珠单抗完全阻断。
这些发现表明，维多珠单抗的药物浓度与IBD的治疗效果存在着一定的相关性。
但使用维多珠单抗治疗，可能不需要像抗-TNF药物一样进行治疗药物监测(TDM)来频繁调整剂量。
mg固定剂量的维多珠单抗治疗，足以完全阻断T细胞表面的整合素α4β7。
未来需要更多的研究，来进一步探索IBD患者对维多珠单抗应答或不应答的机制。
启示和影响
大量临床证据已表明，维多珠单抗是中度至重度CD和UC的有效治疗药物。
然而，关于维多珠单抗药代动力学/药效学的数据非常稀缺，并且完全没有关于其在肠道阻断药物靶点的数据。
这项研究显示，维多珠单抗的血清药物浓度与临床缓解和生物标志物的变化，具有一定的相关性。
无论对治疗的反应如何，正常剂量的维多珠单抗可以几乎完全封闭外周血和肠组织记忆T细胞中的α4β7受体靶点。
在之前的GEMINI1和2研究中，发现第6周维多珠单抗的药物浓度与临床应答呈正相关。
这项研究也显示，第6周对维多珠单抗应答的患者，血清药物浓度更高，无论患者是否联合使用激素治疗。
值得注意的是，在药物的免疫原性率方面，维多珠单抗的在诱导期间为17％，在维持期间仅为3％，且对临床治疗结果无影响。
这与之前与报道的维多珠单抗免疫原性低、抗抗体发生率低，以及免疫原性对疗效影响有限的结果一致。
根据美国和欧洲药监局（FDA和EMA）的结论，维多珠单抗的作用机制是阻断淋巴细胞（主要是记忆T细胞）表面的整合素α4β7，抑制其与黏膜地址素MADCAM1的，从而阻断循环系统中的淋巴细胞迁移到肠道组织。
先前的研究结果表明，即使剂量低至2mg/kg，维多珠单抗仍旧可以几乎完全饱和性地阻断整合素受体，提示因此需要阐明在当前给药方案中维多珠单抗药效学特征。
这项研究的结果同样证实，在维多珠单抗的诱导和维持治疗期间，无论临床应答状态如何，患者外周血记忆T细胞表面的α4β7整合素几乎完全被封闭。
与血液中的发现类似，在肠黏膜组织中也观察到，维多珠单抗治疗后，肠粘膜中活化的T细胞表面的α4β7整合素几乎被完全占据，这表明维多珠单抗可以有效阻断这些T细胞从循环系统迁移到肠道。
由于在很宽泛的药物药物浓度范围内，维多珠单抗都能几乎完全占据目标受体，并且与疗效应答状态无关。
因此，这一结果不支持维多珠单抗剂量不足（无法完全阻断其分子靶点），是疗效欠佳或无应答的原因。
相反，这些数据可暗示了维多利珠单抗的生物学效应，部分患者疗效不佳可能是因为其他机制。例如部分患者肠道炎症反应可能不是主要由α4β7阳性的T细胞诱发。
总之，在这个真实世界的前瞻性药代动力学研究队列中，无论治疗结果如何，维多利珠单抗几乎可以完全封闭外周血和肠道组织中目标淋巴细胞的α4β7整合素。
而且在相对较宽的浓度范围内，维多珠单抗都能完成对几乎对所有目标T细胞α4β7整合素的占据。
这些药代动力学/药效学的数据表明，在目前的给药方案中，大多数维多珠单抗无应答或疗效不佳的患者，药物浓度仍然足以阻断几乎所有α4β7整合素靶点。
这说明部分对维多珠单抗不应答或疗效不佳的患者，炎症反应或疾病可能主要涉及其它机制，而并非维多珠单抗未发挥治疗的生物学作用。
这一发现对阐明IBD发病机制和患者对药物无应答的机制，提供了非常重要的线索。
（本文仅供个人学习）
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