免疫治疗的发展打破了既往晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方案有限、疗效有限的困局。由百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗在该领域的探索表现不俗，取得了骄人成绩。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状细胞NSCLC的RATIONALE研究和鳞状细胞NSCLC的RATIONALE研究以优异的数据获得国际认可，为中国NSCLC患者带来了切实可及的获益希望。
本文分享1例不可切除ⅢA期驱动基因阴性鳞状细胞NSCLC老年病例，经替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗3个周期后肿瘤病灶即明显缩小，4个周期后达到部分缓解（PR），且总体安全性和耐受性较好，充分印证了RATIONALE研究中显示的良好疗效，也提示了免疫治疗尽早启用的重要性。
病例提供者：医院杨光主治医师
杨光医生
医院主治医师
主要从事肺癌，消化道肿瘤的综合诊疗，肿瘤的免疫治疗
基本情况一般资料：患者男性，73岁。
主诉：因“1个月前在外院确诊不可切除ⅢA期鳞状细胞NSCLC”于年6月1日首次来我院就诊。
现病史：年5月7日在外院行胸部增强CT检查示：左肺上叶肿块（大小为8.35cm×6.05cm）；纵隔见稍大淋巴结，直径约为0.8cm，有强化；左肺上叶支气管截断，双肺多发粟粒灶。CT诊断为左肺上叶中央型肺癌并左肺上叶肺不张，纵隔多发淋巴结转移。5月15日在外院行支气管纤维镜取左肺上叶黏膜活组织病理学检查示：鳞状细胞NSCLC。5月20日血清肿瘤标志物检测：癌胚抗原（CEA）升高（5.28ng/mL）、CA升高（46.98U/mL）。为求进一步治疗来我院。
既往史：慢性支气管炎10余年，余无特殊。
个人史/家族史：多年大量吸烟史（约支/年）；曾在矿山工作30年，长期粉尘接触史。父亲患肺癌。
影像学检查：年6月1日在我院行胸腹部CT检查示：左肺上叶见不规则团块影；左肺上叶支气管腔内小结节；左肺动脉旁软组织密度影（大小为2.22cm×1.05cm）；双肺多发粟粒灶。诊断：左肺上叶中央型肺癌并左肺上叶阻塞性炎症、肺不张；肝多发囊肿。
外周血二代基因测序（NGS）：驱动基因阴性；肿瘤突变负荷（TMB）13.8个突变/Mb；TP53p.R第10外显子截断突变；共检测出13个肿瘤相关基因突变。
血清肿瘤标志物检测：（6月1日）CEA升高（7.02ng/mL）、CA升高（32.34U/mL）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高（16.83U/mL）。
诊断：左肺鳞状细胞NSCLC（cT2aN2M0/ⅢA期）伴纵隔淋巴结转移；左肺肺不张；慢性支气管炎。
一线治疗（化疗联合免疫治疗）治疗方案：
年6月3日起接受替雷利珠单抗（mg、d1）+白蛋白紫杉醇（mg、d2）+卡铂（mg、d3）方案（q3w）治疗4个周期。因化疗相关骨髓抑制不良事件（AEs），8月26日起改为替雷利珠单抗单药（mg、d1、q3w）方案治疗1个周期，后因出现肺结核暂停抗肿瘤治疗。
疗效评估：
化疗联合免疫治疗3个周期后，复查胸部CT示左肺肿瘤病灶较前明显缩小；CA和NSE水平已降至正常范围；T淋巴细胞亚群、B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞数量和比例较前均明显改善，提示患者自身免疫功能趋于正常化。4个周期后复查胸部CT示左肺肿瘤病灶较前缩小＞70%，达到PR。
治疗前后胸部CT检查结果对照：（治疗1个周期后左肺肿瘤病灶已有所缩小，4个周期后达PR）
图1
图2
疗效评价：
化疗联合免疫治疗4个周期后达到PR。
安全性评价：
总体安全性和耐受性较好，仅出现轻度皮疹和肌肉关节疼痛，予对症处理后缓解。
病例小结这是一例73岁的不可切除ⅢA期（cT2aN2M0期）鳞状细胞NSCLC老年患者，初诊时已伴有纵隔淋巴结多发转移。患者有多年大量吸烟史、长期粉尘接触史、慢性支气管炎病史和肺癌家族史，存在较多肺癌诱因。NGS显示驱动基因阴性，TMB13.8个突变/Mb，共检测出13个肿瘤相关基因突变，肿瘤相关抗原表达丰富，为免疫治疗获益优势人群。
鉴于此，基于替雷利珠单抗RATIONALE研究的出色数据，及其相较于同类药物更优的费效比，医患共同选择了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗。3个周期后左肺肿瘤病灶即明显缩小，肿瘤标志物明显下降，自身免疫功能趋于正常化。4个周期后达到PR。后因化疗相关骨髓抑制AEs，改为替雷利珠单抗单药方案治疗1个周期。总体安全性和耐受性较好。后因出现肺结核暂停抗肿瘤治疗。
病例点评：医院姜育川教授
姜育川教授
医院肿瘤内二科主任
副主任医师
中国医药教育协会腹部瘤专业委员会委员
辽宁省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会员
辽宁预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员
辽宁省抗癌协会肿瘤中西医结合专委会委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会委员
中医院中医药工作委员会委员
专家点评同类优选：费效比是关键考量因素
鳞状细胞NSCLC是肺癌常见亚型，近十年来，其治疗发展一直落后于肺腺癌，过去对驱动基因阴性晚期鳞状细胞NSCLC多以化疗为主，临床治疗需求亟待满足。免疫治疗的问世为广大肺癌患者带来了生存期和生活质量的多重获益。
KEYNOTE-研究开启了免疫治疗联合化疗在晚期鳞状细胞NSCLC一线治疗的标准地位[1]，但一方面，药物的费用问题是患者治疗的重要限制性因素，使用帕博利珠单抗的经济负担极大程度限制了患者选择，我们更需要一些优秀的国产药物来提供更好的治疗选择；同时，该研究入组的中国患者较少，即使在其中国扩展研究中中国人群也仅有例，样本量有限，中国患者更需要基于中国人群的大型研究数据来支持方案选择。可喜的是，作为国产药物，替雷利珠单抗的RATIONALE研究[2]在众望所归中也收获了骄人成果，成为首个专门针对中国晚期鳞状细胞NSCLC患者一线免疫治疗并获得成功的大型Ⅲ期注册临床研究，是中国肺鳞癌免疫治疗探索的重要里程碑事件。
RATIONALE研究中，与紫杉醇+卡铂组相比，无论替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组还是替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组，其主要终点无进展生存期（PFS）[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P=0.；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P0.]、次要终点客观缓解率（ORR，分别为72.5%、74.8%和49.6%）等都有显著提升。且横向对照既往同类研究，RATIONALE研究数据也是相当的。尤为惊喜的是，替雷利珠单抗的两个联合组ORR都高达72%以上，保持了其在Ⅱ期试验RATIONALE研究中鳞状细胞NSCLC队列的ORR高水平（80%）[3]，这是非常难能可贵的，足见替雷利珠单抗的疗效实力。
对于此例驱动基因阴性且高TMB的不可切除ⅢA期鳞状细胞NSCLC患者，基于费效比的考量，医患共同选择了更优的替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂进行一线治疗，其可喜疗效也充分印证了RATIONALE研究结果。患者在用药3个周期后，病灶即明显缩小。4个周期后即达PR，显示出快速、明显、持久的缩瘤效果。血清肿瘤标志物CA、NSE水平也已降至正常范围。复查T淋巴细胞亚群、B淋巴细胞、NK细胞，较治疗前的数量和比例均明显改善，提示患者自身免疫功能已趋于正常化。由此，基于免疫治疗特有的“拖尾效应”，此例患者有望获得更长时间的持续缓解和生存，也反映了免疫治疗在患者体力状态更好的前线治疗中及时启用的重要性。
值得一提的是，RATIONALE研究在前期欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中公布的亚组分析结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS优势，无论性别、年龄、ECOGPS评分、吸烟状态、肿瘤分期、肝转移状态及程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平，各亚组均一致获益，即化疗与免疫治疗的联合不受限于既往的免疫治疗获益标志，进一步拓宽了受益人群范围。
更胜一筹：药学优势为临床应用注入更多信心
正如“不是所有牛奶都叫特仑苏”，各种PD-1/PD-L1抑制剂尽管机制相似，但结构、半衰期和*性各异。PD-1抑制剂在抗肿瘤的同时，会激活患者自身巨噬细胞系统，吞噬已被激活的淋巴细胞，导致淋巴细胞消耗。而替雷利珠单抗的独特之处在于对Fc段进行了改构，避免了巨噬细胞系统对淋巴细胞的干预，延迟或减少T细胞消耗，增强了抗肿瘤活性，也一定程度减少了AEs[4-5]。此例患者在治疗全程中良好的耐受性也充分体现了替雷利珠单抗可靠的安全性。
此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，与PD-1的亲和力显著优于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，能够彻底持久地阻断PD-1与PD-L1结合[6]。同时，替雷利珠单抗的终末半衰期约为26天，达到了同类药物最高范围，具有较强的持续抗肿瘤活性。其半数抑制浓度（IC50）、半数有效浓度（EC50）也均达到了同类药物最低范围，可良好抑制肿瘤。因此，替雷利珠单抗的这些药学优势让我们的临床应用更有信心。
共同期待：NSCLC适应证获批在即，中国好药触手可及
据了解，基于RATIONALE和研究的成功，国家药品监督管理局（NMPA）也已于今年6月正式受理了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状细胞和非鳞状细胞NSCLC的新适应证上市申请，获批指日可待，也是医患共同的期待——中国所有驱动基因突变阴性NSCLC患者都将迎来这一触手可及的中国好药，全面开启中国NSCLC治疗新时代。这也是继帕博利珠单抗后全球第二个同时申请鳞状细胞和非鳞状细胞NSCLC一线治疗适应证的药物，作为我们中国自主研发的创新抗肿瘤药物，替雷利珠单抗让我们自豪。
总结与展望此例不可切除的ⅢA期鳞状细胞NSCLC老年患者，驱动基因阴性，TMB13.8个突变/Mb，经替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗3个周期后左肺肿瘤病灶即明显缩小，肿瘤标志物明显下降，自身免疫功能趋于正常化；4个周期后达到PR，充分印证了RATIONALE研究中显示的良好疗效。且总体耐受性较好，替雷利珠单抗以更优的费效比为患者带来了疗效、安全性、生活质量等方面的多重获益。
期待替雷利珠单抗NSCLC适应证早日获批，更加期待适应证获批后，能早日纳入国家医保药品目录，进一步提高可及性，让更多的肺癌患者都能用得起这一优秀药物，也期望百济神州公司能继续研发出更多新药、好药，进一步提高肺癌患者生存，让肺癌真正成为一种慢性疾病！
参考文献
[1]LuisPaz-Ares，etal.JThoracOncol，，15（10）:-.
[2]王洁，等.ASCO.
[3]ZhijieWang，etal.LungCancer，，:-.
[4]DahanR，etal.CancerCell，，28（3）:-.
[5]ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother，，67（7）:-.
[6]Abstract#AmericanAssociationforCancerResearchMarch29-April3,,Atlanta,GA.
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