滤泡淋巴瘤的治疗已经进入“摩登时代”，即后利妥昔单抗时代，患者生存期得到大幅改善，但对于不同线数生存情况的报道仍较少；初诊时的滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)可以预测生存期，但是尚不明了一线治疗后FLIPI的增加是否与较差生存结局相关。
为了解决以上问题，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和其他单位十几位学者回顾性研究了?年（年利妥昔单抗获得FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤），纪念斯隆-凯特琳癌症中心收治的例1~3A级滤泡淋巴瘤患者，分析多线治疗后的长期生存数据，并为临床医师提供了高危患者早期介入治疗的标志物。
01介绍研究显示，低肿瘤负荷的FL患者可以初始观察而不影响生存期。但初始观察患者临床进程存在异质性。滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)可以预测患者生存期，为不同临床研究分层。
然而，很多初始观察的患者从诊断到首次治疗的观察期很长，对于初始观察患者FLIPI的稳定性待考察，也没有初始观察期FLIPI评分变化对生存期或组织学转化率的影响。因此作者研究了初始观察患者FLIPI风险分组是否在诊断到首次治疗间发生变化，以及FLIPI评分增加是否影响治疗结局。
02研究方法年利妥昔单抗获得FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，因此作者研究了?年纪念斯隆-凯特琳癌症中心收治的例1~3A级滤泡淋巴瘤患者，排除了3B级因其治疗和DLBCL类似，排除了病理混合型患者。
研究终点为PFS、OS、EFS。OS从诊断或首次治疗开始计算，PFS和EFS从治疗开始计算。
03结果.1.1-.12.31纪念斯隆-凯特琳癌症中心共收治例FL患者，其中例因合并活动性肿瘤或3B分级等原因被排除，剩余例。流程如下
患者特征总病例数，其中例初始观察，例需要初始的全身治疗或放疗，10例行诊断性或治疗性手术（其中8例从不需要额外治疗）。
初始观察组例，初始观察组的中位观察时间是3.9年。例从不需要治疗，例初始观察后治疗，诊断到治疗的观察期中位时间是2.3年。观察策略对生存期无负面影响(p=0.)。+8合计例从不需要治疗。
初始治疗组，诊断到首次治疗的中位时间是0.14年。
患者特征如下
基线特征与生存结局发生例死亡，中位OS未达到。5年OS为92%，10年OS为80%，15年OS为65%。
I、II、III、IV级的5年OS分别为97%、91%、92%、88%
诊断时的FLIPI和首次治疗时的FLIPI与OS的关系。诊断时FLIPI低危、中危、高危的10年OS分别为91%、77%、70%。
滤泡淋巴瘤的治疗模式例接受治疗患者中，52.1%(n=)为利妥昔单抗联合化疗，10.3%(n=95)为单化疗。一线化疗中45%为蒽环类（联合或不联合利妥昔单抗）。18.1%(n=)和15.5%(n=)为利妥昔单药和单放疗治疗。试验药物在一线方案中很少，但随着线数增加以8–22%比例增加。
二线方案中有22.3%含烷化剂方案，二线到六线中有3–9%为放射免疫疗法。10%（91/）患者接受了干细胞移植，其中6%(n=54)ASCT和4%(n=37)Allo-SCT。
转化例患者中，(15.3%)发生转化（中位随访8.3年），其中大部分转化为DLBCL或伴Burkitt淋巴瘤特征的DLBCL(n=)，1例转化为外周T细胞淋巴瘤，2例转化为边缘带淋巴瘤。
例转化为DLBCL或伴Burkitt淋巴瘤特征的DLBCL中，19%(31/)在治疗前转化，81%(/)在一线治疗后转化。在治疗后转化的患者中，71/(53%)含蒽环类方案。
对比一线治疗前或治疗后发生转化的OS，后者与增加死亡风险相关(HR3.35;95%CI,1.34–8.39;p=0.)。一线治疗前转化的患者(n=31),中位OS未达到，但一线治疗后转化的患者(n=)中位OS仅有7.6年(95%CI,2.4-NR;p=0.01)，两组的5年OS分别为83%和55%。
EFS、PFS、OS与治疗线数共例评估了EFS、PFS、OS，均随着治疗线数的增加而缩短。另外，I级FL的PFS为8.8年，但II-IV级的PFS则5.1年
观察期FLIPI变化对于预后的影响为了搞清从诊断到治疗的观察期内FLIPI变化对于临床预后的影响，作者分析例诊断和首次治疗有FLIPI分级的患者，排除例6个月内开始治疗患者，剩下例的观察期大于6个月。例中，68例(36%)FLIPI分级稳定，76例(40%)FLIPI增加，44例(23%)因FLIPI降低或太高而排除。
例患者观察期12个月，其中45(31%)FLIPI分级稳定，69例(47%)增加，32例(22%)因降低或太高FLIPI而排除。
在例从不需要治疗的患者（中位随访7.3年），有例可以确定诊断和此后至少一次的FLIPI评分，其中61例(58%)FLIPI稳定，27例(26%)升高，17例(16%)因FLIPI降低或太高而排除。
-44=例，观察期≥6个月内FLIPI稳定或增加且最终需要治疗，FLIPI稳定患者(n=68)至治疗的中位时间是1.6年，增加者(n=76)则是3.7年。
-32=例，观察期≥12个月内FLIPI稳定或增加且最终需要治疗，FLIPI稳定患者(n=45)至治疗的中位时间是2.9年，增加者(n=69)则是3.9年.
作者分析了在治疗之前初始观察的患者中FLIPI增加的驱动因素：淋巴结受累增多在观察期≥6个月患者中有41/76(54%)，而观察期≥12个月患者中则有36/69(52%)。其他驱动因素有：分期增加在观察期≥6个月患者中有31/76(41%)，观察期≥12个月患者中分期增加有30/45(67%）；LDH异常在观察期≥6个月患者中有26/71(37%)，观察期≥12个月患者中分期增加有24/64(38%);
5年内有FLIPI数据且从不需要治疗的患者有88例，FLIPI稳定组(n=61)和增加组(n=27)未见OS差异（图A）。观察期≥6个月患者中，FLIPI增加与较差OS相关（图B）。观察期≥6个月患者中，FLIPI增加与较差PFS相关（图C）。相似的是，观察期≥12个月患者中，FLIPI增加与较差PFS和OS显著相关（图D,E）
观察期FLIPI评分增高也与EFS12失败率显著相关。增高和稳定组在观察期≥6个月的失败率分别是27.6%和11.8%.≥12个月的失败率分别是27.5和8.9%。
另外，FLIPI稳定增高组在SUV、Ki-67、异常LDH方面没有差异，一线的含利妥昔单抗治疗也没有差异。但增高组较稳定组的转化率更高，观察期≥6个月患者中10年转化率分别为28.1%和14.5%，观察期≥12个月则为27.6%和14.4%。
04讨论后利妥昔单抗时代FL的生存得到了明显改善，本研究近20年随访还没达到中位OS，5年OS为92%。与其他研究一致的是，本研究证实初始观察的患者和诊断后立即治疗患者的OS一样。
目前高风险患者的标志物主要是初始治疗未达到CR和初始2年内再次治疗。
FL转化到侵袭性淋巴瘤预示着较差的预后。
多线治疗后的FL预后较差。
观察期FLIPI的变化可以作为较差预后的标志物。
作者分析了选择临床研究终点的问题。OS是很多肿瘤疗法的金标准，但FL生存期很长，因此OS作为主要临床终点是有挑战的。24个月的进展率有一定潜力，但对于预后的影响没有确认。PFS仍是较好的临床终点，对于评估临床试验是稳定可行的，可以作为FL的评价标准。
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