撰文
我的闺蜜老红帽
效应性T细胞的枯竭是免疫治疗的限速步骤，通过一些小分子抑制分子突破这一限速步骤则是免疫治疗领域研究的重点之一。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，简称MAPK）信号通路可以调控细胞分化，新陈代谢以及活化状态。近些年来，T细胞代谢，活化和衰竭之间相互联系机制的研究，已成为癌症病人免疫治疗的重要靶点之一。在肿瘤微环境（Tumormicroenvironment，简称TME）中，持续的丝裂原活化可以诱导效应性细胞的过量分裂和消耗，从而减弱其行使功能和免疫记忆的能力。有报道指出，MEK抑制剂（MEKinhibition，简称MEKi）具有抗肿瘤的作用，并且，其抗肿瘤作用很可能是通过其增强肿瘤的免疫原性（tumorimmunogenicity）和调节TME所实现的。然而，MEKi对T细胞功能行使，分化成熟以及免疫记忆等方面的作用，仍旧不得而知。
年11月23日，来自美国乔治敦大学的SamirN.Khleif研究组在NatureImmunology上发表题为MEKinhibitionreprogramsCD8+Tlymphocytesintomemorystemcellswithpotentantitumoreffects的研究文章，发现MEKi可以将CD8+T淋巴细胞诱导成为具有抗肿瘤功能的记忆性干细胞。
首先，作者采用两种小鼠肿瘤模型，抗原分别为TC-1(HPV16E7)和B16F10(gp)，并引入其对应疫苗。作者还选取selumetinib（AZD,ARRY-）这一MEK1/2抑制剂作为研究对象。发现，在这两种模型中，MEKi都可以有效的增强其疫苗介导的抗肿瘤作用。并且，在MEKi的作用下，总的和抗原依赖的CD8+T细胞水平都有了显著提高，而且，大部分抗原依赖的CD8+T细胞都表达颗粒酶B（granzymeB），这说明MEKi可以提高TME中功能性的抗原特异性效应细胞的增殖。另外，在这些T细胞中，表达有抑制性受体（如CTLA4,LAG3，TIM3）的T细胞水平降低，而表达活化性分子（如CXCR3，IL-2Rβ，OX40）的水平升高。上述结果都说明，MEKi可以TME中效应性CD8+T细胞的浸润，并且在维持T细胞活化和防止其枯竭方面起到积极的作用。
接下来，作者研究MEKi是通过何种机制起到影响CD8+T细胞的作用的。因为调控细胞代谢是Ras–Raf–MAPK通路的重要作用之一，所以，作者首先