侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一组异质性疾病，其预后取决于亚型、疾病分期和诊断时的国际预后指数（IPI）评分，约占所有弥漫性侵袭性NHL的10%。除ALK阳性间变性大T细胞淋巴瘤（ALCL）和局限性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）外，其他T-NHL预后特别差，单用常规化疗的5年总体生存率（OS）约为30%。因此，由于大部分的研究纳入患者数量少，而且多为回顾性研究，往往还包含ALK阳性的ALCL，导致对于这种少见淋巴瘤的初始治疗仍然缺乏标准化，甚至是相互矛盾的。这种不良预后的导致对治疗应答患者的巩固治疗进行研究的兴趣，以改善自体干细胞移植（ASCT）的预后。
长久以来，ASCT被认为能改善弥漫性侵袭性非霍奇金淋巴瘤二次缓解患者的无进展生存率（PBS）和OS。对于高级别侵袭性B-和T-NHL（中-高危险或年龄调整的高IPI）首次缓解期使用巩固性ASCT，在含利妥昔单抗方案尚未广泛使用前，在B-NHL的治疗中仍然存在争议，仅有部分结果显示巩固性ASCT仅可改善PFS而不改善OS。虽然II期试验结果表明早期ASCT对治疗T-NHL有益，但这些研究受到纳入患者数量少、随访时间短和/或包含ALK阳性ALCL患者的限制。尽管如此，由于这类疾病患者预后不良且仅基于II期研究，目前的国家治疗指南确实建议对所有初次缓解且符合移植条件T-NHL患者采用大剂量化疗后ASCT的治疗方案。事实上，没有随机研究表明早期ASCT对T-NHL有益，特别是对那些存在不良危险因素（不良组织学类型、晚期和初始缓解不完全）的患者。
研究目的
本文研究者最近报道了一项国际性的组间试验，该试验重新探讨了弥漫性侵袭性B细胞和T细胞NHL高危患者中采用巩固性自体移植的作用（SWOG领导的S试验）。患者在接受5个周期的CHOP或R-CHOP诱导化疗后，应答患者被随机分为对照组（再接受3个周期化疗）和移植组（1个周期化疗后接受ASCT；移植前预处理方案为卡莫司汀或全身照射（TBI）基准治疗）。移植组的PFS优于单纯化疗组，但未发现其在OS的优势。重要的是，在本研究的初步分析中，未发现T-NHL与B-NHL患者的治疗效果存在差异。然而，对整个试验后分析发现，ASCT的确可以使那些有高IPI评分的患者获得生存获益。由于S中纳入了不良预后的T-NHL患者，病理诊断经由中心实验室确定，本研究试图通过随机资料来确定首次缓解后进行移植巩固对于不良预后T-NHL的作用。该分析是针对在纳入S的年龄调整后的高为或中-高危T-NHL患者的亚组分析，以确定S中早期化疗无应答和应答后进入随机分组的T-NHL患者的特征和预后，评估前瞻性早期ASCT对该侵袭性低风险患者生存的影响。研究方法
研究设计，患者筛选和监管
SWOGS试验是SWOG牵头的一项随机组间试验，该项目在40个机构进行，包括东部肿瘤协作小组（ECOG），癌症和白血病B组（CALGB）和加拿大NCIC临床试验组。入组患者年龄为15-65岁，由组织活检证实为侵袭性NHL（B细胞或T细胞亚型），且IPI评分为中-高危或年龄调整IPI为高危。诊断时伴随中枢神经系统侵犯的患者被排除在研究外。根据年WHO标准对患者进行中心实验室病理学检查以确定诊断及判断是否符合入组标准。未经过治疗或仅接受了一个周期化疗的患者可入组。所有的患者接受五个周期的CHOP化疗（根据患者疾病亚型，确定是否联利妥昔单抗）；化疗应答患者将随后被随机分为两组，一组再接受三个周期的CHOP化疗（对照组），另一组在一个周期的CHOP化疗后接受ASCT（移植组）。患者招募时间为年8月15日至年12月5日。
符合条件的名患者中，40名因患有侵袭性T-NHL而进入该亚组分析。研究者查看每个患者的病历档案，并在首次5个周期的CHOP化疗后将患者随机分组，并进一步分析其疾病分期、IPI分组、亚型（集中回顾），对诱导及巩固化疗的反应。另外，生存信息也被更新。
SWOGS试验是由美国和加拿大合作组织淋巴瘤委员会的专家设计的，并得到了国家癌症研究所的批准。数据由SWOG统计中心负责收集并分析。这项研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行的，并由每个参与地点的当地机构审查委员会批准。所有患者在入组前均提供书面知情同意书。
治疗计划
入组患者每3周接受一次CHOP/CHOP-R化疗，共5个周期；化疗应答（包括部分应答）患者进入随机分组：对照组患者接受3个周期CHOP/CHOP-R化疗；移植组患者在1个周期CHOP/CHOP-R化疗后接受ASCT（图1）。移植组患者的移植前预备化疗为卡莫司汀标准预处理或TBI标准预处理。卡莫司汀标准预处理方案为移植前第6天使用大剂量卡莫司汀（每1平方米体表面积mg），第4天大剂量依托泊苷（每千克净体重60mg），第2天大剂量环磷酰胺（每千克净体重mg）。TBI标准预处理方案为移植前第8-5天，每天进行2次1.5-Gy剂量的照射，共计8个，12-Gy照射，另外依托泊苷和环磷酰胺的使用时间和剂量同卡莫司汀标准预处理方案。所有60岁及以上患者接受卡莫司汀为基础的预处理方案；所有不足60岁的患者依据所在机构的偏好，接受卡莫司汀或TBI为基础的预处理方案。
图1.治疗计划
治疗后的疾病评估包括从指定治疗完成后60天开始的为期2年的季度体检和CT扫描。只有活检证实存在残留病灶或疾病进展的患者才允许接受额外治疗（包括放射治疗）。
统计分析
本研究的评估指标为PFS和OS。PFS定义为进入随机分组日至首次观察到疾病进展或任何原因导致的死亡（在最后随访日，对存活或无疾病进展患者进行评估）。OS为随机分组日起至任何原因导致的死亡（在最后随访日，对存活患者进行评估）。采用Kaplan–Meier法计算患者PFS和OS（包括95%置信区间）。组间PFS和OS差异采用双侧对数秩和检验，p0.05认定为存在统计学差异。所有符合条件且加入随机分组步骤的T-NHL患者均纳入分析，无论他们是否实际接受了随机分配的治疗（意向治疗分析）。
研究结果
名患者入组了SWOGS试验项目，其中名符合筛选标准（图1）。入选患者中，40名患者患有T-NHL并纳入亚组分析（图2）。T-NHL患者中，28名（70%）患者诱导治疗后随机化；与整个入组人群的比例相似（68%）。其余12名患者由于不符合标准（n=1），患者自主选择（n=2）以及早期疾病进展（n=9）而未进入随机分组阶段。11名入组但未继续治疗的患者中，9例为中高IPI评分，8例为外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）。大部分（78%）患者被排除是由于3个周期的化疗后产生疾病进展：3例在3个周期化疗后出现疾病进展，1例在4个化疗周期后出现疾病进展，3例在5个周期化疗后出现疾病进展，但是2例仅在1个化疗周期后就出现疾病进展。进入随机分组的28名T-NHL患者中，13名患者随机分为对照组，15名患者随机分为移植组。但是，3名患者由于本人拒绝（n=2）或移植动员失败（n=1）未接受移植。接受ASCT（n=12）的患者的移植前预处理为卡莫司汀为基础（n=7）或TBI为基础的预处理（n=5）。
图2.患者登记及随机分组
患者特点
入选本次亚组分析的40名患者的特征总结在表1。进入随机分组患者（n=12）的中位年龄为50岁，19名（68%）男性，9名（32%）女性；21名（75%）患者存在B症状，14名（50%）诊断时即为疾病IV期。18名（64%）和10名（36%）患者的IPI评分分别为中高危和年龄调整的高危。11名患者的NHL组织学亚型为非特殊型PTCL（PTCL-NOS），7名为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，10名为ALCL。ALCL患者中，3名为ALK阳性。
表1.患者特点
预后
进入随机分组患者的中位随访时间为7.8年（2.9-12.4年）（自随机分组开始后）。PFS和OS评估是基于接受治疗的人群。移植组患者的5年PFS为40%（95%CI：16.5%，62.8%），仅接受化疗的对照组患者的5年PFS为38%（95%CI：14.1%，62.8%）（p=0.56，图3）。移植组患者的5年OS为40%（95%CI：16.5%，62.8%），对照组患者的5年OS为45%（95%CI：17.7%，69.0%）（p=0.98，图4）。
图3.PBS
图4.OS
此外，基于IPI、组织学或疾病分期对两组患者的生存状况进行亚组分析未发现存在统计学差异。有趣的是，在7名ASCT前接受卡莫司汀为基础方案治疗的患者中，仅有1名患者长期存活，而接受TBI为基础方案治疗的5名患者中，有4名患者长期存活。移植组患者预后和潜在预后相关危险因素的详细描述见表2。
表2.移植组患者的预后及风险因素
由于ALK阳性ALCL患者预后良好，我们进一步分析了纳入随机分组的ALCL患者的预后。7名ALK阴性或ALK状态未知的患者中，4名被随机分入移植组，1名由于干细胞采集不足，无法进行ASCT，4月后疾病复发；其余3名接受移植，生存期分别为9个月、3.5年和10.5年。进入CHOP组的患者生存期分别为7年、6.5+年和8+年。3名ALK阳性的患者均进入移植组，1名患者拒绝接受移植并生存7+年；其余2名患者接受移植，1名患者由于疾病进展，1个月后死亡，另1名患者生存8.25+年。
研究结论
对于侵袭性T-NHL，首次缓解后行ASCT似乎不能带来生存获益。虽然现有的数据尚不清楚抢先ASCT在侵袭性T-NHL患者中的作用，但对II期和III期亚组数据的回顾性分析都表明，大多数T-NHL患者仍然死于其疾病。制定入组患者标准时应更加明确可从试验方法获益的患者范围，并应考虑到不同的组织学类型，以及此类肿瘤的分子特征。
编者按
对于侵袭性T-NHL目前仍缺乏广泛接受的治疗策略来改善其不良预后。首次缓解后行ASCT能否使患者受益仍不明确。既往研究因为组织学类型、病例数少等等原因，均未得到可信的结果。本研究对III期临床试验的亚组分析发现首次缓解后ASCT没有使侵袭性T-NHL患者明显获益。但该研究也存在病例数不多、多种组织学类型混杂等缺陷。对于侵袭性T-NHL治疗领域，仍需要更多良好设计的临床研究来回答关于最佳诱导治疗，最佳巩固治疗等一系列问题。编译及审校组成员
审校及组稿
张旭照
浙江大医院血液科主治医师
编译
李姝
浙江大学血液学博士
参考文献：
1.Al-MansourZetal.LeukLymphoma.Aug;60(8):-.doi:10./...EpubJan10
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预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇前段时间，一个在即将走向辉煌人生岔路口突然得知自己已是肿瘤晚期、却依然积极乐观生活的女孩——松饼君走进了大家的视野，不幸的是，随之而来的消息是她因肺癌「离开」了。
肺癌作为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，对其的诊断离不开病理这个「金标准」。
本文就肺癌相关免疫组化指标作一总结。
01腺癌TTF-1TTF-1（甲状腺转录因子-1）表达于甲状腺滤泡上皮和肺泡上皮细胞的细胞核中。与肿瘤分化程度正相关，分化越差则越可能表达缺失。TTF-1在超过70%的非粘液腺癌亚型中表达，小细胞肺癌、小部分未分化大细胞肺癌和非典型类癌、少数典型类癌表达TTF-1，而肺鳞癌、胸膜间皮瘤不表达；在肺的转移性腺癌中，TTF-1几乎均阴性，与甲状腺肿瘤的鉴别：TG阴性；此外，TTF-1被发现在少数卵巢（3%-39%）、子宫内膜（2%-23%）和宫颈腺癌（4%）中表达。NapsinANapsinA（新天冬氨酸蛋白酶A）在正常肺泡II型上皮细胞和近端与远端肾小管中表达，80%以上在肺腺癌中表达，其敏感度和特异度均优于TTF-1；约3%的肺鳞癌阳性，肺神经内分泌肿瘤阴性；部分肾细胞癌、子宫及卵巢腺癌表达NapsinA。CK7几乎%的肺腺癌均表达CK7，但CK7的特异性较低，30%-60%的肺鳞癌阳性；CK7也表达于乳腺、胃、卵巢、子宫等部位的腺癌，需与TTF-1、NapsinA联合应用。02鳞癌P63超过90%的肺鳞癌细胞核强阳性，但有10%-33%的肺腺癌呈局灶性低水平表达P63。另在15%的神经内分泌癌、22%的小细胞肺癌中表达P63。P40P40是P63蛋白的亚型之一，阳性定位在细胞核。其被认为是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。与P63相比，P40在肺鳞癌中的敏感性与P63相当，而在肺腺癌和淋巴瘤中几乎不表达，故而特异性也很高。CK5/6CK5/6正常时主要表达于鳞状上皮细胞、导管上皮基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞中。超过3/4的肺鳞癌阳性，上皮样间皮肿瘤高表达，2%-33%的肺腺癌局灶阳性。DSG3DSG3（桥粒芯糖蛋白）在85%-90%肺鳞癌中表达，肺腺癌几乎不表达（2%）。03神经内分泌肿瘤CgA、Syn和CD56是最常用的神经内分泌标志物组合，其中CgA特异性最强，CD56最为敏感但缺乏特异性。SynSyn（突触素）主要存在于神经元突触前囊泡膜、肾上腺髓质、颈动脉体及皮肤和内脏的神经性和上皮性神经内分泌细胞。此抗体主要用于标记神经内分泌细胞及其肿瘤。CgACgA（嗜铬素A）是人类肾上腺髓质中含量最高的一种可溶性酸性蛋白，其广泛存在于神经元、神经内分泌细胞及其肿瘤细胞中。其主要用于标记神经内分泌肿瘤，如垂体肿瘤、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、类癌等。CD56神经细胞黏附分子（NCAM，CD56）表达于NK细胞和小部分活化的T淋巴细胞及神经外胚层起源的细胞。此抗体是NK细胞淋巴瘤的标志物，也是肺神经内分泌肿瘤首选的特异性标志物。Ki-67Ki-67（增殖指数）是与细胞增殖有关的抗原，其功能与有丝分裂密切相关，其标记的是处于增殖周期中的细胞，其阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。Ki-67对肺神经内分泌肿瘤具有诊断和分级的双重作用。如典型类癌的Ki-67≤5%，属于低级别，非典型类癌为5%-20%，属于中级别，大细胞肺癌通常≥60%，属于高级别。04肺腺癌与肺鳞癌的鉴别大多数情况下，TTF-1/P63组合基本可以满足对肺鳞癌和肺腺癌的鉴别，因为通常它们在腺癌和鳞癌均是一个阳性而另一个阴性。可是如果有特殊情况怎么办？要是TTF-1/P63均阳性，倾向于诊断腺癌，因为P63可以在腺癌中表达，而TTF-1几乎不在鳞癌中弥漫表达；要是TTF-1/P63均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为TTF-1在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而P63在鳞癌中的表达比较稳定。05如何区分肺原发性肿瘤与继发性肿瘤？肺原发性腺癌与转移性腺癌一般而言，转移到肺的腺癌以乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈腺癌、子宫内膜癌、结肠腺癌及间皮瘤多见，通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。肺腺癌与转移性腺癌的区别（图源：作者）肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，目前尚无有效的标志物可将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别开来。06肺癌与胸膜间皮瘤的鉴别对于胸膜间皮瘤，尚缺乏%的特异性标志物，因此应至少选择2个间皮和2个上皮标志物。根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标志物为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5/6、Wilms肿瘤基因1（Wilmstumorgene-1，WT-1）、MC和D2-40。07大细胞肺癌的鉴别WHO是这样定义大细胞肺癌的——一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本。根据大细胞肺癌的定义，不难看出其属于除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排他性诊断。看了这么多，快来「实战」一下。两个小测试看看你的水平怎么样？（答案滑动查看）滑动查看下一张图片策划：GoEun题图：站酷海洛文中图片由作者提供投稿及合作：yinqihangdxy.cn预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇