介绍
免疫系统是研究在细胞分化和建立细胞命运，以及维持表型可塑性过程中起作用的分子机制的理想模型。淋巴细胞分化是研究最多的系统之一，因血液系统更容易分离出多个发育阶段，并彻底剖析其潜在的转录程序（包括主因子和辅助因子）。研究者日益认识到淋巴细胞分化的复杂过程受转录因子，表观遗传机制和染色质相互作用所控制。以T，B淋巴细胞为例分别是细胞和体液免疫细胞谱系，两种细胞都从造血干细胞（HSC）发育而来，HSC产生发育为多能祖细胞（MPP），这些祖细胞进一步分化为谱系限制的淋巴祖细胞（CLP）1。随后，B细胞发育在骨髓中进行，产生pro-B细胞及进一步的pre-B细胞来开始免疫球蛋白链的重组。成功重组B细胞受体（BCR）后，幼稚不成熟的B细胞离开骨髓，并在遇到它们的同源抗原后分化为成熟B细胞，形成短期存活的可产生抗体的浆母细胞，长期存活的产生高亲和力抗体的浆细胞或记忆B细胞2。在免疫反应过程中，一些活化的B细胞在次级淋巴器官的生发中心经历体细胞类别转换重组（CSR）和体细胞超突变（SHM）促使的BCR亲和力成熟。
淋巴细胞分化：B和T细胞从骨髓中：的造血干细胞（HSC）逐步地从多能祖细胞（MPP）向普通淋巴祖细胞（CLP）发育。B细胞在骨髓中向前B细胞和前B细胞继续发展。在外围，幼稚B细胞在抗原识别后被激活，并向分泌抗体的浆细胞，记忆B细胞和生发中心（GC）B细胞分化。T细胞发育发生在胸腺中。双阴性（DN，CD4-CD8-）细胞和双阳性（DP，CD4+CD8+）T细胞，产生γδT细胞，CD4+，CD8+，NKT和调节性T细胞（Treg）。在外周，幼稚的CD4+T细胞在遇到特定细胞因子环境的抗原后就分化为几个效应T细胞亚群，包括T辅助（Th）1，Th2，Th17，Treg和Tfh细胞，其由主转录因子和标志性细胞因子的分泌而表征。
另一方面，T细胞在胸腺中发育，在TCR基因座V（D）J成功重组后，αβT和γδT细胞生成。αβT细胞进一步被阳性选择形成CD4+和CD8+T细胞之一，分别负责外周的辅助功能和细胞*性功能。根据免疫应答过程中产生的细胞因子环境，幼稚的CD4+T细胞分化为一系列功能不同的效应T辅助（Th）亚型。Th细胞亚群是根据驱动其分化和特征性细胞因子谱的主转录因子来区分的3-7。多个Th亚群已被表征，包括Th1（由IFN-γ产生定义），Th2（由IL-4，IL-5和IL-13产生定义），Th17（由IL-17产生定义）和Th9（由IL-9产生定义）。Tbx1/T-bet，Gata-3，Rorc/ROTγt和IRF4分别是各个Th亚类谱系的分型转录因子（TFs）8。其他重要的CD4+T细胞亚群是调节性T细胞（Treg细胞），对于维持自我耐受和免疫稳态至关重要。Foxp3是Treg细胞的谱系定义转录因子TF，可以在胸腺（tTreg细胞）或周围产生，即在极化条件下激活后诱导（iTreg细胞）产生9
DNA甲基化和谱系
CpG二核苷酸中胞嘧啶残基的DNA甲基化是发育和细胞分化的关键表观遗传标记，主要与基因沉默有关10。DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMT）介导，DNMT1主要贡献于DNA甲基化的维持，而DNMT3A和DNMT3B负责重新设定甲基化11，12。直到今天，DNA甲基化还是真正的可以忠实地将其信息传代细胞的表观遗传修饰。这种遗传力主要是通过DNMT1维持DNA甲基化的活性机制来实现的，该机制将甲基化胞嘧啶的模式从亲代DNA链复制到子代13。通过沉默特定的基因程序，DNA甲基化是影响细胞类型和背景特定基因表达的关键表观遗传修饰，最终影响细胞分化14。基因启动子和远端调控元件的功能性DNA甲基化可以通过吸引或排斥调控因子来介导基因抑制，例如，直接通过阻断甲基化敏感性转录因子的结合和/或通过将染色质修饰剂募集到甲基化的胞嘧啶来间接调控基因抑制使表观遗传标记沉默或介导染色质紧实15-18。DNA脱甲基过程实现有两种，被动方式是由于不存在维持性DNA甲基化机制而导致复制过程中DNA甲基化丧失；主动方式是通过新发现的蛋白质家族（TET，转化5-甲基胞嘧啶5mc为衍生物5-羟甲基胞嘧啶5hmC19-21）实现，该机制可以通过DNA修复去除。
图基于DNA甲基化的表观遗传机制修饰基因表达，促成基因的机制DNA甲基转移酶（DNMT），十一种11易位酶（TET）最终建立了抑制或活性状态的调节（图由Biorender.