虽然BCR靶向抑制剂彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗方法，但CLL仍然无法治愈。这表明还存在其他信号分子参与了CLL细胞的免疫逃逸机制和耐药性的发生。Toll样受体9（TLR9）是一个很有前途的候选者，其被未甲基化的CpG-DNA激活。
CLL患者血浆cfDNA增多，与高CD38、短LDT、高白血病负担和TTFT减少相关
EmmaKennedy等发现，CLL患者的血浆比健康对照的血浆含有明显更多的未甲基化DNA（p0.），而且游离DNA（cfDNA）水平与预后标记CD38、β2-微球蛋白和淋巴细胞倍增时间相关。此外，游离DNA水平升高与距离首次治疗的时间缩短有关(TTFT:p=0.,HR=4.0)。
TLR9表达可增加CD38、CD69表达和细胞迁移等事件
研究人员还发现，TLR9表达与体外CLL细胞迁移有关（p0.），而胞内内体TLR9与细胞表面的TLR9(sTLR9)的异常表达密切相关（r=0.9）。淋巴结来源的CLL细胞显示，sTLR9表达增多（p=0.）；对配对的sTLR9hi和sTLR9loCLL细胞进行RNA测序显示，在sTLR9hi细胞中，与TLR信号转导、粘附、运动和炎症有关的基因发生差异性转录。
阻断TLR9可减少CLL细胞迁移
在机制上，TLR9激动剂ODN可促进由p65NF-kB和STAT3转录因子激活所介导的CLL细胞迁移（p0.）。重要地是，自体血浆可诱导产生类似的作用，且可被TLR9拮抗剂逆转。最后，高TLR9表达能够促进NSG小鼠异种移植模型的植入和疾病的快速发展。
总之，本研究表明，双重靶向TLR9和BTK具有强烈的协同作用，强调了TLR9信号在CLL中的不同作用和联合靶向TLR9和BTK作为CLL这种难以治愈的疾病的一种更有效的治疗策略的潜能。
原始出处：
EmmaKennedy,etal.TLR9expressioninChronicLymphocyticLeukemiaidentifiesapro-migratorysubpopulationandnoveltherapeutictarget.Blood.January07,.
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