栏目简介
第二期与您见面啦！近期肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、淋巴瘤及血液肿瘤6大方向有哪些你不可不知的研究？让我们一起跟随专栏主编看看吧！
本期，文献荐读栏目淋巴瘤主编——医院张会来教授将进行淋巴瘤领域的相关文献荐读。健康会来，让我们跟随他的思想，一起探索医学文献之路！
淋巴瘤主编简介
张会来主编医院淋巴瘤内科主任主任医师，博士研究生导师中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员，中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专业委员会常委，中华医学会肿瘤分会淋巴血液学组委员，天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员，天津市血液病质控中心副主任委员，天津市医师学会血液医师分会副会长。文献及译者简介
张会来主编力荐：《套细胞淋巴瘤：年诊断、发病机制、预后和治疗的最新进展》Mantlecelllymphoma:updateonthediagnosis,pathogenesis,prognostication,andmanagement
PreeteshJain,MichaelWangetal.AmJHematol.;94:–.
特邀审稿/宋拯主治医师医院
译者简介冯友琴导师:张会来教授医院淋巴瘤内科
级硕士研究生
正文↓↓↓
套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中一种少见的特殊亚型，约占3%~10%，兼有惰性和侵袭性两种特征。近几年随着基础研究的开展我们对MCL的发病机制有了更深刻的了解。Chemo-free方案正逐步取代传统化疗，以进一步改善患者的预后以及减少相关*性。CAR-T、临床试验等也正在积极探索中。然而MCL患者仍面临巨大挑战：疾病类型转化、MRD对预后的影响、靶向药物的耐药以及耐药后治疗的选择等。本文对MCL的最新进展进行了概述。
一、病因及发病机制
MCL的危险因素以及易感因素尚不明确，目前已有报道称其可能与疏螺旋体感染、环境污染、IL-10基因启动子?AG的多态性及家族性MCL相关。自身免疫疾病或对MCL患者的预后产生不良影响。抗原驱动也被发现对MCL的发展起重要作用。另外MicroRNA以及表观遗传学也在研究中。
MCL的发病机制主要有异常的细胞周期调节、DNA损伤反应、分子和基因组改变、BCR信号转导以及与淋巴细胞微坏境的相互作用等。
1.CyclinD1过表达：主要与t[11;14](q13;q32)易位相关；细胞周期蛋白D1激活细胞周期依赖性蛋白激酶4和6，进而磷酸化RB使其失活，促进G1期进入S期，导致细胞快速增殖。
2.SOX-11过表达在MCL中产生很多影响：BCR信号的增强、抑制Bcl-6以避免IGHV未突变的MCL细胞向生发中心转移、PAX-5的激活以阻止B细胞成熟分化为浆细胞、通过血小板衍生生长因子α促进血管生成、通过上调CXCR4和FAK（焦点黏附激酶）导致PI3K/AKL信号的增强以及促进细胞黏附介导的耐药，从而促进MCL细胞与基质细胞的迁移和黏附。
3.TP53的突变导致细胞周期上调，抑制凋亡，促进细胞生长。
4.复杂核型、NSD2、NOTCH2、UBR5、BIRC3、TRAF2、MAP2K14、KMT2D、CARD11、SMARCA4、BTK等分子的改变将导致ibrutinib耐药及克隆性进化。其中PI3K/AKT的激活和整合素β1信号通路已被证明是获得性ibrutinib耐药的另一种机制。
5.组织微坏境参与BCR信号转导和典型的NF-kB通路的基因表达。MCL的这一特征为MCL细胞提供激活信号，并与耐药有关。
6.有研究发现MALT1抑制剂可以诱导耐药的MCL细胞死亡，并抑制NF-kB和mTOR信号转导，这一结果在MCL异种移植模型中得到进一步证实(未发表的观察结果)。此外，研究还发现在MCL细胞中存在一种代谢程序失调，这与ibrutinib耐药有关。抑制MCL细胞的氧化磷酸化，可在患者衍生的小鼠模型中抑制对ibrutinib耐药的MCL细胞的生长(未发表的观察结果)。
二、MCL的分型
1.经典型MCL：具有侵袭性。常伴SOX-11过表达，不伴IGHV突变，基因组高度不稳定（如AIM、CDKN2A、染色体修饰突变等）。
2.白血病样非淋巴结性MCL：在MCL中发病率为10%-20%，预后较好。常表现为非复杂核型，伴IGHV突变，不表达或低表达SOX-11，无TP53突变或缺失。
3.原位套细胞瘤变（ISMCN）：指CCDN1（+）的B细胞局限于滤泡套区的内层，并未达到MCL的诊断标准。呈播散性表现，很少出现进展。
三、MCL的临床表现和诊断
1.临床表现：不同MCL亚型临床表现见表1。其中冒烟型结内/结外MCL或无症状的非母细胞性白血病样非淋巴结性MCL患者（约占MCL的10%-20%）通常不需要立即系统性治疗，可以采取观察等待策略；大多数MCL患者表现为伴有症状的淋巴结病变或结外疾病（约占MCL的70%-80%）则需要系统治疗。此外，MCL还可从一种组织学类型转变为另一种组织学表现，称为转化MCL，通常指从经典型MCL转变为母细胞性MCL。
2.诊断：MCL主要依据典型的组织学特征、免疫表型和/或t（11：14）/CCDN1异常来诊断。部分患者需注意异常免疫表型，如CD10（+）、CD5（-）、CyclinD1（-）、CD（+）、SOX-11（-）、CD23（+）。有条件还应检测IGHV、TP53、NOTCH1/2、BIRC3、CDKN2A、NSD2、BTK以及ATM等基因突变。另外，血浆及活检组织的MRD及拷贝数的检测也有必要。目前关于MCL的单细胞测序也在进行中。
四、MCL的预后影响因素
目前主要应用MIPI评分(包括体质状态、年龄、LDH水平正常上限和白细胞计数)来评价MCL患者的预后，可将患者分为低、中、高三个风险类别。有研究提出可将Ki-67指数（＞30%）联合MIPI对患者进行危险分层，能更好地预测患者的预后。
与经典型MCL相比，母细胞性和多形性MCL的预后明显较差；在白血病样非淋巴结性MCL中，SOX-11阴性伴IGHV突变的患者预后较好，但SOX-11在经典型MCL中预后意义尚不清楚；伴TP53突变的MCL患者预后通常较差，对标准一线化学免疫治疗的反应也较差；伴复杂核型的患者，通常预后较差；IGHV未突变的患者预后好于有突变者；其他预后较差的因素包括：CDKN2A(位点9p21)突变，MYC过表达，NOTCH和/或NOTCH突变，NSD2突变；BIRC3缺失。（表2为不良预后因素）
此外，有研究证实，伴SWI/SNF染色质重构复合物突变(包括SMARCA4突变)的MCL患者对ibrutinib-venetoclax的治疗反应较差。另有研究发现，基于Nanostring检测的包含17个基因表达的分子预后模型可以预测接受R-CHOP或一线强化治疗的MCL患者的预后。与B细胞受体通路相关的六个基因（AKT3、BCL2、BTK、CD79B、PIK3CD、SYK)提示预后较差，但对ibrutinib的敏感性较高。
五、MCL的治疗进展
MCL患者的治疗选择，需要考虑的因素包括：体质评估、合并症、疾病分型(冒烟型淋巴结性MCL、白血病样非淋巴结性MCL、经典型MCL)、形态学特征（非母细胞性/母细胞性）、Ki-67指数以及药物的可及性。适合的患者可以考虑入组临床试验。
1.等待-观察策略：部分MCL患者（体质状况良好、无B症状、LDH水平正常、无症状、无大肿块、低Ki-67指数、细胞形态学无侵袭性不需要立即进行系统治疗。一项随机、对照试验纳入例MCL患者，随机分为观察组（n=75）和早期治疗组（n=）,总体80%的患者观察时间超过12个月，观察组的中位OS明显长于早期治疗组(72个月vs52.5个月，P=0.04)，该研究表明部分MCL患者采取等待观察策略更利于其预后。
2.年轻患者：一项II期试验，共纳入97例患者，接受R-HyperCVAD/MA方案治疗而无序贯ASCT，中位随访13.4年，结果显示ORR和CR率分别为97%和87%。该研究表明，对于年轻MCL患者，一线强化治疗后，无需进行ASCT巩固治疗。另有研究显示，硼替佐米加入R-HyperCVAD/MA方案中，并不能提高有效率。在欧洲国家中，另一种常用的治疗方法是采用包含大剂量阿糖胞苷的强化免疫化疗方案，然后进行ASCT巩固治疗。一项MCL的III期试验证实了R-CHOP/R-DHAP方案序贯ASCT较R-CHOP序贯ASCT治疗疗效更优，治疗失败时间显著延长。在一项II期研究评估了23例接受BR方案诱导后应用R、大剂量阿糖胞苷和ASCT治疗的患者，中位随访13个月，结果显示PFS率为96％，中位OS未达到，大多数患者仅接受化疗即可获得MRD阴性（93％）。目前尚不清楚在ASCT之前应用BR诱导方案是否优于R-CHOP方案。
3.老年或体弱患者：长期随访报告显示接受R-HyperCVAD/MA方案治疗的老年患者，与年轻患者相比，无失败生存和总体生存率显著降低。此外，在一项回顾性研究的亚组分析（n=38）中，与R-CHOP方案相比，接受R-HyperCVAD/MA方案治疗的患者PFS更长，但*性更严重。因此确定其他药物（如苯达莫司汀）的疗效和安全性对于提高老年患者或不适合移植的患者的耐受性变得至关重要。Rummel等报道的pivotal研究显示与R-CHOP方案相比，BR方案显著改善了MCL患者PFS，且*性较小。类似的BRIGHT研究结果表明，BR方案在改善PFS方面优于R-CHOP方案，但两组方案OS相似，BR方案组继发第二癌症的发生率高于R-CHOP组(BR:19%vsR-CHOP:11%)。BR与低剂量的阿糖胞苷联合治疗后，MCL患者3~4级中性粒细胞减少的发生率达50%，BR与来那度胺联合治疗的感染率可达42%，第二癌症的发生率达16%。以上研究表明BR方案可作为老年或体弱患者R-CHOP方案的替代选择，但*性可能较大。另外，在随机研究中，与R-CHOP方案相比，VR-CAP方案可使患者获得生存获益，但血液学*性却增加。
4.MRD在MCL中的应用：MCL患者经SCT巩固治疗后仍有分子复发风险，继而使用R维持治疗可以清除MRD。一项III期随机对照研究共纳入例患者，接受4周期R-DHAP诱导治疗序贯ASCT后，随机分为观察组和R维持治疗组，中位随访50.2个月，R维持治疗组4年EFS、PFS以及OS均优于观察组。这项研究表明使用R维持治疗可以改善经SCT巩固治疗患者的预后。还有许多研究正在评估ibrutinib、来那度胺等维持治疗是否可以清除MRD。目前尚未确定MRD在MCL患者中最佳检测手段，骨髓流式细胞术、外周血IgH或t(11；14)PCR检测以及液体活检ctDNA等在MCL患者中均有各自的局限，如并非所有MCL患者均有骨髓受累，也并非所有患者都有足够的外周血淋巴细胞计数通过FCM/PCR去检测MRD。
5.很多中心正对MCL患者积极开临床试验，试图解决MCL治疗过程中的各种问题，如BTKi和或venetoclax联合或不联合R方案是否能够代替免疫化疗作为一线方案；新型靶向药物方案时代SCT的最佳时机以及必要性；优先使用何种BTKi；维持治疗的最佳选择；在高危MCL患者中CD-19-CAR-T能否取代SCT作为序贯疗法；对BTKi、venetoclax、CAR-T耐药的患者的治疗选择。临床试验还要检测使用BTKi/venetoclax后的MRD以及克隆进化，并利用尖端分子技术探索耐药机制。以下简短介绍几个目前在研临床试验：
1）TRIANGLE研究：该研究是一项针对适合移植的年轻MCL患者的III期随机、对照试验，旨在评估基于ibrutinib和阿糖胞苷的诱导治疗方案是否优于传统的免疫化疗方案。根据治疗方案共分为三组：6周期R-CHOP/R-DHAP+ASCT、6周期R-CHOP+ibrutinib/R-DHAP+ASCT+2年ibrutinib维持、6周期R-CHOP+ibrutinib/R-DHAP+2年ibrutinib维持。该研究将显示与免疫化疗相比，ibrutinib和阿糖胞苷为基础的诱导治疗能否改善ASCT的疗效。(NCT)
2）E研究：该研究是一项III期随机、对照试验，旨在评估MCL患者获得MRD阴性CR后R维持治疗的相关性。其方法是将诱导治疗后获得MRD阴性CR的患者随机分为ASCT+R维持治疗组以及单独R维持治疗组，这项研究也可以评价诱导治疗后ASCT的作用。(NCT)。
3）ECOG-E研究：该研究是一项II期4臂、随机、对照研究，旨在评估来那度胺作为维持方案的疗效。Arm1：BR方案诱导序贯R维持；Arm2：BR+硼替佐米方案序贯R维持；Arm3：BR方案序贯来那度胺+R维持；Arm4：BR+硼替佐米方案序贯来那度胺+R维持，该研究将显示在BR方案的基础上加入硼替佐米作为诱导方案以及R维持方案的基础上加入来那度胺能否提高疗效。(NCT)
4）MCL-R2老年患者研究：该研究是一项III期随机、对照试验，旨在评估阿糖胞苷作为诱导方案以及来那度胺作为维持方案的疗效。将患者随机分为R-CHOP交替R-HAP方案治疗组和单独R-CHOP治疗组，随后随机化分为R维持组和来那度胺+R维持组，该研究将显示与传统化疗方案相比，以大剂量阿糖胞苷作为诱导方案以及在R维持治疗的基础上加入来那度胺是否可以提高疗效。(NCT)
6.在我们中心（MDAndersonCancerCenter），正努力将chemo-free药物纳入一线治疗，并希望最终取代化疗。目前正开展包括以下试验：Window-1试验9（年轻患者使用IR方案诱导，序贯短程R-HCVAD/MA方案）；Window-2试验(IR方案诱导，序贯venetoclax和短程R-HCVAD/MA方案)以及SHIRE研究（在老年人中，BR方案+R维持与IBR方案+IR方案维持对比）等。
7.复发难治性MCL的chemo-free方案选择：
1）Ibrutinib单药治疗复发难治性MCL患者：年首次报道了ibrutinib单药治疗复发MCL患者（n=），中位治疗时间3个月，结果显示ORR为68%，CR为21%，*性较少见；经过26.7个月随访，CR提高到23%；22%患者继续治疗2年以上，2年PFS率和OS率分别为31%和47%，较多见的*性为房颤（11%）。该研究表明ibrutinib单药治疗复发难治MCL可改善患者预后且*性可控。
2）Ibrutinib联合R/venetoclax/palbociclib治疗复发难治性MCL患者：有报道显示IR方案治疗复发性MCL疗效显著，中位随访47个月，结果显示CR率从44%提高到58%；欧洲一项II期试验将来那度胺联合IR方案应用于难治性MCL患者，中位随访17.8个月，结果显示ORR为76%，CR为56%，但这项研究中38%患者存在3-4级中性粒细胞减少症。AIM试验纳入23例复发性MCL患者，对其使用IV方案治疗，中位随访15.9个月，在第16周，ORR为71%，CR率为62%，所有患者MRD阴性率在FCM中为67%以及在血液PCR检测中为38%，中位PFS未达到，12个月PFS率为75%，但71%患者发生3-4级腹泻，33%患者发生中性粒细胞减少症。此外，该研究还表明IV方案耐药机制与SWI/SNF染色质重构复合物的突变相关。一项I期试验纳入27例难治性MCL患者，对其使用IP方案治疗后ORR为67%，CR为37%，中位随访25.6个月，结果显示2年PFS率为59%，最常见的3-4级*性包括中性粒细胞减少症（41%）和血小板减少症（30%）。以上研究表明ibrutinib联合R/venetoclax/palbociclib治疗复发难治性MCL患者，虽能改善其预后，却也增加相应*副作用。此外，在MCL中，非母细胞性形态学、低Ki-67指数(30%)和TP53野生型亚群与母细胞性、高Ki-67指数和TP53突变亚群相比，ibrutinib治疗效果更好。并且，ibrutinib能够穿透血脑屏障，最近研究显示出对中枢神经系统淋巴瘤和累及中枢神经系统的MCL具有较好疗效。
3）Acalabrutinib:与ibrutinib相比，有较少的出血及房颤风险。acalabrutinib联合VR方案或acalabrutinib联合IR方案的试验正在进行中。
4）ASCT：可用于高危、可移植的伴TP53突变的复发性MCL患者，ASCT可为30%的MCL患者提供长期的疾病控制。
8.其他有希望的新模式：
1）CAR-T疗法（ZUMA-2）：CD19-CAT-T细胞疗法正用于治疗复发难治性MCL，目前正在探索其他潜在的抗原靶点包括CD79a、CD22、SOX-11、CCDN1等。
2）LOXO-：是一种与BTK非共价结合的可逆抑制剂，在CS突变存在的情况下保持活性，并避免脱靶激酶抑制。
3）Zanubrutinib：是一种选择性BTK抑制剂，一项I期研究显示其治疗MCL患者的ORR为90%，CR率为20%。来自中国一项II期试验报道其治疗MCL患者的ORR为81%，PET阴性CR率为58%。
4）Vecabrutinib（SNS-）：是一种可逆的非共价BTK抑制剂，与其他抑制剂不同，该分子不与激酶结构域内的半胱氨酸残基相互作用，可能与CS突变体相关。
5）ARQ-：是另一种可逆的BTK抑制剂，对Src家族激酶和与ERK信号相关的激酶具有额外的活性。它正应用于对ibrutinib耐药的MCL患者。
六、总结与点评
随着基础研究的进一步发展，我们对MCL的发病机制有了更进一步的了解。对MCL患者的诊断，目前主要依赖于形态学特征和免疫表型，有条件者应做基因检测。一部分惰性MCL患者不需立即系统治疗，绝大多数侵袭性MCL患者则需进行强化免疫化疗或入组临床试验。老年或体弱患者对强化治疗方案耐受性低，疗效欠佳。MCL患者接受ASCT巩固治疗后仍有复发风险，可选择R等维持治疗以进一步提高患者预后。Chemo-free方案正应用于复发难治性患者，很多临床试验正探索其是否能纳入一线治疗以进一步改善患者的预后以及减少相关*性。新的治疗模式如CD19-CAR-T等正在积极探索开展中。未来MCL患者的治疗将更倾向于个体化方案。
表1.MCL患者临床表现
表2.MCL患者的不良预后因素
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