什么药治疗白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyc/190901/7433865.html上一期我们以罗氏的明星双特异性抗体RG(mosunetuzumab)为例，介绍了它应用于治疗血液系统中B细胞来源的恶性肿瘤的潜力。今天的这篇综述则概括了目前双特异性抗体在急性髓细胞白血病治疗中的应用。我们一起学习一下前言双特异性抗体由两种或多种抗体的抗原识别片段组成，使其可以同时与靶向细胞以及免疫效应细胞结合。早在20世纪80年代，科学家们就对免疫效应细胞靶向特定癌症相关抗原的能力以及其在癌症治疗方面的应用前景表现出了浓厚兴趣。近来迅猛发展的医疗技术使得重组蛋白类生物制品的工程设计，开发和生产变得更加容易，再加上制药行业的需求，极大地推动了双特异性抗体的研究。今天，已经有超过50种不同类型的双特异性抗体正在进行临床试验。众多双特异性抗体技术平台正在接受检验，其中包括单链可变片段(single-chainvariablefragment,scFv)，串联双抗体(tandemdiabodies,TandAb)，双特异性T细胞桥接抗体(bispecificT-cellengagers,BiTE)，双亲和力重新定向抗体(dualaffinityretargetingantibodies,DART)和双特异性杀伤细胞桥接抗体(Bispecifickillercellengagers,BiKEs)(图1)。在癌症治疗中，目前正在开发的双特异性抗体要么能够募集并重定向免疫效应细胞来杀伤肿瘤细胞或通过阻断肿瘤表面配体与受体的结合来抑制不同的肿瘤相关信号通路。目前最常用的策略是，在双特异性抗体上设计一个片段与肿瘤细胞上的抗原结合，而另一个片段能够与免疫效应细胞结合(经常是通过结合CD3分子来连接T细胞)。这就使得双特异性抗体能够重定向免疫效应细胞到肿瘤细胞周围并且不依赖于主要组织相容性复合体（MHC），从而可以避免因为肿瘤细胞下调MHC而导致的免疫逃逸(图2)。取决于双特异性抗体重定向的效应免疫细胞的类型，靶细胞，也就是肿瘤细胞，通常被颗粒酶B/穿孔素介导的或者是抗体依赖性细胞介导的细胞*性作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)杀死。与抗体药物偶联物和传统单克隆抗体相比，双特异性抗体具有几个明显的优势。首先，双特异性抗体有可能被设计用来募集各种免疫效应细胞，包括T细胞、自然杀伤细胞(NKs)或免疫调节类蛋白，比如CD47或PD-1。另外，相比于抗体药物偶联物的疗效依赖于靶抗原的内吞，双特异性抗体不依赖于此过程来发挥其治疗作用，因此可以有更广阔的肿瘤抗原选择空间。Blinatumomab，一种靶向CD19和CD3的双特异性抗体，已经成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病的双特异性抗体。鉴于blinatumomab取得的成功，业界在研究并开发双特异性抗体来治疗急性髓细胞性白血病(AML)中做出了巨大努力。
双特异抗体的构建
最初，双特异性抗体的构建存在诸如宿主小鼠产生抗双特异性抗体的中和抗体、复杂的纯化步骤、产率低等问题。但随着抗体工程技术的进步，我们已经有能力生产出有效的双特异性抗体，不仅具有募集不同免疫效应细胞的能力，而且具有出色的组织渗透性，易于生产且具有更长的半衰期。双特异性T细胞桥接抗体(BiTE)由两个被一根多肽接头串联起来的单链可变片段（scFv）组成（图1）。由此带来的问题是它的低分子量（BiTE的分子量约为55KDa），这意味着这种双特异性抗体会轻易的被肾脏清除。除此之外，标准的BiTE缺少普通抗体的Fc片段（图1）。由于不存在Fc介导的，延长免疫球蛋白G（IgG）的血清半衰期的新生儿Fc受体循环机制，以及BiTE的分子量很小的原因，它的半衰期短到只有1-4小时。因此，这类生物制品通常需要通过连续静脉注射的方式给药。同样的，由于缺少Fc片段，BiTE也不能介导ADCC（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity），CDC（