滤泡淋巴瘤（FL）是一种异质性较大的B细胞惰性淋巴瘤，临床上往往根据患者的预后分层不同，采取不同的治疗策略。而且有部分患者可能发生24个月内疾病进展（POD24）或转化，给治疗带来挑战。近年来，无化疗（Chemo-free）治疗方案取得了很多进展，其中R2（来那度胺联合利妥昔单抗）方案已相继被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准用于治疗复发/难治FL或边缘区淋巴瘤（MZL）患者。特邀医院徐兵教授针对滤泡淋巴瘤的现行治疗策略、今年EHA会议上关于R2方案在临床的具体使用及面临的挑战和未来发展进行了精彩采访，详情如下。
徐兵主任医师，教授，博士生导师厦门大学医学院血液病研究所所长医院血液科主任兼内科教研室主任英国剑桥大学访问学者英国Wolverhampton大学博士生合作导师中国老年医学学会白血病学术工作委员会主任委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委中国医师协会血液病医师分会委员中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤专委会委员
不同的预后分层，不同的治疗选择
徐兵教授：FL是一种常见的惰性淋巴瘤，欧美国家的发病率约占整个B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%，即接近1/3的B-NHL是FL患者。中国FL的发病率较国外低，但沿海跟发达地区的发病率仍较高。我国FL之所以整体发病率低，可能与经济发展有关，此外，FL早期通常没有明显症状，一些较偏远地区的患者也相对不够重视，不能及时被确诊，这也是导致我国FL整体发病率偏低的一个原因。
FL的异质性很强，不同患者需要选择不同的个体化治疗方案，才能取得最好的效果。目前国内外主要是根据AnnArbor分期来划分。对于I期和局限II期患者，采用受累野放疗的效果非常好，可使约50%患者获得长期生存，即达到临床上说的治愈；对于I期和局限II期患者，治疗目标是根治。但采取放疗后，仍有超过50%的患者会复发。因此，如何进一步提高这类患者的疗效呢？目前研究显示，放疗结束后进行骨髓或外周血微小残留病（MRD）监测。对于MRD阳性的患者，再采用CD20单抗进行维持治疗，可进一步提高疗效；对于某些高危患者，也可以采取CD20单抗单药或联合不含蒽环类的化疗方案如CVP方案，也可以显著提高疗效。对III～IV期患者，则需要先判断是否有治疗指征，如果没有治疗指征，可以采用WatchandWait策略，即观察和等待；如果有治疗指征，则开始治疗。
但实际上，无治疗指征的患者是否适用WatchandWait目前尚存争议，比如患者危险度评分较高危或患者较焦虑时，若继续采用WatchandWait，则可能会影响患者的生活质量，此时可给予患者CD20单抗单药治疗，这样不仅可以提高无进展生存（PFS），还能提高生活质量。对于有治疗指征的患者，如何提高疗效需要进行更精细的分层。对于相对年轻、潜在高危且可接受移植的患者，可考虑首先应用CD20单抗联合化疗。对于年老患者，我们则更建议使用无化疗方案，即CD20单抗+来那度胺的方案。RELEVANCE研究显示，无论是缓解率，还是PFS、总生存（OS），无化疗方案与免疫化疗方案的疗效相似，但无化疗方案的*副作用明显减少，特别是感染发生率。对于老年或体质较虚弱的患者，一旦接受化疗治疗，可能会更易感染，进而导致患者的生活质量降低、生存风险加大。因此，对于这类患者，我们通常会考虑使用无化疗方案。另外，针对高危患者，去年ASH会议公布了一项研究，结果发现使用无化疗R2方案患者，预后分层指标包括FLIPI1、FLIPI2、PRIMA-PI都失去了预测价值，这就间接提示了R2方案有可能会改善高危患者的预后，使高危患者的预后跟中低危患者类似，因此这部分患者目前也可以考虑采用无化疗方案。
总体而言，针对不同患者，我们要具体分析，为患者制定最好的个体化治疗方案，不仅要提高患者的疗效，更要提高PFS，甚至提高OS。
R2方案的临床剂量、疗效和安全性
徐兵教授：无化疗方案特别是R2方案，目前在国内已是可及的，因为CD20单抗已纳入医保，只需要承担来那度胺的花费，总体费用并不是很高。对于初治患者，RELEVANCE研究已证实R2方案疗效很好，跟R-chemo方案相比，疗效基本一致，整体完全缓解（CR）率接近50%，3年PFS率78%～79%，这意味着大部分患者都获得了很好的疗效，而且*副作用明显减少，特别是粒细胞减少、脱发。对于脱发的问题，现实中很多患者会因为脱发而排斥治疗，而接受R2方案治疗后的脱发发生率明显降低。与免疫化疗方案疗效相似，而*副作用更少，R2方案对这类患者而言会具有一定的优势。对于难治复发的FL患者，无论是R2方案，还是新型CD20单抗联合来那度胺，疗效也很好。
目前在临床上，R2方案的应用也越来越多，在国外已成为一个主流方案。关于R2方案RELEVANCE研究具体的使用方法：第一个疗程利妥昔单抗mg/m2，每周1次，共四次；后面2-5疗程每个疗程一次，mg/m2。来那度胺25mg/d,d1-21，共6月。6月之后评估，如果CR来那度胺减量为10mg/d再用1年，如果PR，来那度胺维持25mg/d最多用到1年，再减为10mg/d半年。但是，这样的用法在国内相对受限，因为国内医保报销利妥昔单抗的数量限制，第一个疗程用4次利妥昔单抗的费用较高。经济允许的患者可以第一个疗程用4次利妥昔单抗，但大多数患者都是每个疗程用1次利妥昔单抗。
FL当前面临的挑战及未来的发展趋势
徐兵教授：大部分FL患者的治疗效果较好，参照国际经验以及我们中心的经验，目前这部分患者的10年生存率可达到70%～80%。然而，FL仍面临着几方面的挑战。首先，对于20%左右的POD24患者，5年生存率只有50%，而非POD24的患者则为90%。所以，如何早期确定POD24患者以及给予早期治疗是当前面临的一大挑战。其次是转化的问题，FL虽是惰性，但每年仍有2%左右的患者会转化为大B细胞淋巴瘤，即侵袭性淋巴瘤，患者一旦发生转化，预后较差。此外，如何选择更合适的一线方案，减少*副作用，也是当前一大挑战。因为70%～80%的FL患者能存活10年以上，所以减少*副作用是一个非常重要的治疗理念。
关于早期预测POD24和转化患者，国际上近年来在这方面的研究发展较快，但仍未形成一个理想预测模型。我们中心目前正在进行这方面研究，综合考虑结合临床特征、影像学、免疫微环境和基因表达等因素，旨在提供可以早期诊断POD24和转化患者的方法，为这部分患者更改治疗策略提供证据支持，从而提高FL整体的治疗水平。
对于高危、高度怀疑会转化或POD24的患者，治疗选择有所不同。首先，随着新型CD20单抗GA的出现，来那度胺与其联合的初步研究数据显示患者的2年PFS可达96%，这就提示只有4%的患者会发生疾病进展，但该研究是一项II期研究，如果在III期研究及真实世界研究的效果与其保持一致，那么GR方案（GA联合来那度胺）有望突破POD24这一治疗难点。在减少POD24发生方面，某些药物和治疗方案也具有一定的前景，包括GA、苯达莫司汀和CD20单抗的维持治疗等，这些药物或方案都有望减少POD24的发生。
总之，FL的新药进展很多，尤其是免疫治疗和靶向治疗这两个领域。CAR-T疗法、靶向治疗、免疫治疗以及与化疗的联合，均是未来进一步探索的方向。我相信，随着科学的发展、众多医药工作者的努力，未来FL的预后定会取得更好的结果。
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