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侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一组异质性疾病，其预后取决于亚型、疾病分期和诊断时的国际预后指数（IPI）评分，约占所有弥漫性侵袭性NHL的10%。除ALK阳性间变性大T细胞淋巴瘤（ALCL）和局限性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）外，其他T-NHL预后特别差，单用常规化疗的5年总体生存率（OS）约为30%。因此，由于大部分的研究纳入患者数量少，而且多为回顾性研究，往往还包含ALK阳性的ALCL，导致对于这种少见淋巴瘤的初始治疗仍然缺乏标准化，甚至是相互矛盾的。这种不良预后的导致对治疗应答患者的巩固治疗进行研究的兴趣，以改善自体干细胞移植（ASCT）的预后。

长久以来，ASCT被认为能改善弥漫性侵袭性非霍奇金淋巴瘤二次缓解患者的无进展生存率（PBS）和OS。对于高级别侵袭性B-和T-NHL（中-高危险或年龄调整的高IPI）首次缓解期使用巩固性ASCT，在含利妥昔单抗方案尚未广泛使用前，在B-NHL的治疗中仍然存在争议，仅有部分结果显示巩固性ASCT仅可改善PFS而不改善OS。虽然II期试验结果表明早期ASCT对治疗T-NHL有益，但这些研究受到纳入患者数量少、随访时间短和/或包含ALK阳性ALCL患者的限制。尽管如此，由于这类疾病患者预后不良且仅基于II期研究，目前的国家治疗指南确实建议对所有初次缓解且符合移植条件T-NHL患者采用大剂量化疗后ASCT的治疗方案。事实上，没有随机研究表明早期ASCT对T-NHL有益，特别是对那些存在不良危险因素（不良组织学类型、晚期和初始缓解不完全）的患者。

研究目的

研究方法

研究设计，患者筛选和监管

SWOGS试验是SWOG牵头的一项随机组间试验，该项目在40个机构进行，包括东部肿瘤协作小组（ECOG），癌症和白血病B组（CALGB）和加拿大NCIC临床试验组。入组患者年龄为15-65岁，由组织活检证实为侵袭性NHL（B细胞或T细胞亚型），且IPI评分为中-高危或年龄调整IPI为高危。诊断时伴随中枢神经系统侵犯的患者被排除在研究外。根据年WHO标准对患者进行中心实验室病理学检查以确定诊断及判断是否符合入组标准。未经过治疗或仅接受了一个周期化疗的患者可入组。所有的患者接受五个周期的CHOP化疗（根据患者疾病亚型，确定是否联利妥昔单抗）；化疗应答患者将随后被随机分为两组，一组再接受三个周期的CHOP化疗（对照组），另一组在一个周期的CHOP化疗后接受ASCT（移植组）。患者招募时间为年8月15日至年12月5日。

符合条件的名患者中，40名因患有侵袭性T-NHL而进入该亚组分析。研究者查看每个患者的病历档案，并在首次5个周期的CHOP化疗后将患者随机分组，并进一步分析其疾病分期、IPI分组、亚型（集中回顾），对诱导及巩固化疗的反应。另外，生存信息也被更新。

SWOGS试验是由美国和加拿大合作组织淋巴瘤委员会的专家设计的，并得到了国家癌症研究所的批准。数据由SWOG统计中心负责收集并分析。这项研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行的，并由每个参与地点的当地机构审查委员会批准。所有患者在入组前均提供书面知情同意书。

治疗计划

入组患者每3周接受一次CHOP/CHOP-R化疗，共5个周期；化疗应答（包括部分应答）患者进入随机分组：对照组患者接受3个周期CHOP/CHOP-R化疗；移植组患者在1个周期CHOP/CHOP-R化疗后接受ASCT（图1）。移植组患者的移植前预备化疗为卡莫司汀标准预处理或TBI标准预处理。卡莫司汀标准预处理方案为移植前第6天使用大剂量卡莫司汀（每1平方米体表面积mg），第4天大剂量依托泊苷（每千克净体重60mg），第2天大剂量环磷酰胺（每千克净体重mg）。TBI标准预处理方案为移植前第8-5天，每天进行2次1.5-Gy剂量的照射，共计8个，12-Gy照射，另外依托泊苷和环磷酰胺的使用时间和剂量同卡莫司汀标准预处理方案。所有60岁及以上患者接受卡莫司汀为基础的预处理方案；所有不足60岁的患者依据所在机构的偏好，接受卡莫司汀或TBI为基础的预处理方案。

图1.治疗计划

治疗后的疾病评估包括从指定治疗完成后60天开始的为期2年的季度体检和CT扫描。只有活检证实存在残留病灶或疾病进展的患者才允许接受额外治疗（包括放射治疗）。

统计分析

本研究的评估指标为PFS和OS。PFS定义为进入随机分组日至首次观察到疾病进展或任何原因导致的死亡（在最后随访日，对存活或无疾病进展患者进行评估）。OS为随机分组日起至任何原因导致的死亡（在最后随访日，对存活患者进行评估）。采用Kaplan–Meier法计算患者PFS和OS（包括95%置信区间）。组间PFS和OS差异采用双侧对数秩和检验，p0.05认定为存在统计学差异。所有符合条件且加入随机分组步骤的T-NHL患者均纳入分析，无论他们是否实际接受了随机分配的治疗（意向治疗分析）。

研究结果

名患者入组了SWOGS试验项目，其中名符合筛选标准（图1）。入选患者中，40名患者患有T-NHL并纳入亚组分析（图2）。T-NHL患者中，28名（70%）患者诱导治疗后随机化；与整个入组人群的比例相似（68%）。其余12名患者由于不符合标准（n=1），患者自主选择（n=2）以及早期疾病进展（n=9）而未进入随机分组阶段。11名入组但未继续治疗的患者中，9例为中高IPI评分，8例为外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）。大部分（78%）患者被排除是由于3个周期的化疗后产生疾病进展：3例在3个周期化疗后出现疾病进展，1例在4个化疗周期后出现疾病进展，3例在5个周期化疗后出现疾病进展，但是2例仅在1个化疗周期后就出现疾病进展。进入随机分组的28名T-NHL患者中，13名患者随机分为对照组，15名患者随机分为移植组。但是，3名患者由于本人拒绝（n=2）或移植动员失败（n=1）未接受移植。接受ASCT（n=12）的患者的移植前预处理为卡莫司汀为基础（n=7）或TBI为基础的预处理（n=5）。

图2.患者登记及随机分组

患者特点

入选本次亚组分析的40名患者的特征总结在表1。进入随机分组患者（n=12）的中位年龄为50岁，19名（68%）男性，9名（32%）女性；21名（75%）患者存在B症状，14名（50%）诊断时即为疾病IV期。18名（64%）和10名（36%）患者的IPI评分分别为中高危和年龄调整的高危。11名患者的NHL组织学亚型为非特殊型PTCL（PTCL-NOS），7名为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，10名为ALCL。ALCL患者中，3名为ALK阳性。

表1.患者特点

预后

进入随机分组患者的中位随访时间为7.8年（2.9-12.4年）（自随机分组开始后）。PFS和OS评估是基于接受治疗的人群。移植组患者的5年PFS为40%（95%CI：16.5%，62.8%），仅接受化疗的对照组患者的5年PFS为38%（95%CI：14.1%，62.8%）（p=0.56，图3）。移植组患者的5年OS为40%（95%CI：16.5%，62.8%），对照组患者的5年OS为45%（95%CI：17.7%，69.0%）（p=0.98，图4）。

图3.PBS

图4.OS

此外，基于IPI、组织学或疾病分期对两组患者的生存状况进行亚组分析未发现存在统计学差异。有趣的是，在7名ASCT前接受卡莫司汀为基础方案治疗的患者中，仅有1名患者长期存活，而接受TBI为基础方案治疗的5名患者中，有4名患者长期存活。移植组患者预后和潜在预后相关危险因素的详细描述见表2。

表2.移植组患者的预后及风险因素

由于ALK阳性ALCL患者预后良好，我们进一步分析了纳入随机分组的ALCL患者的预后。7名ALK阴性或ALK状态未知的患者中，4名被随机分入移植组，1名由于干细胞采集不足，无法进行ASCT，4月后疾病复发；其余3名接受移植，生存期分别为9个月、3.5年和10.5年。进入CHOP组的患者生存期分别为7年、6.5+年和8+年。3名ALK阳性的患者均进入移植组，1名患者拒绝接受移植并生存7+年；其余2名患者接受移植，1名患者由于疾病进展，1个月后死亡，另1名患者生存8.25+年。

研究结论

对于侵袭性T-NHL，首次缓解后行ASCT似乎不能带来生存获益。虽然现有的数据尚不清楚抢先ASCT在侵袭性T-NHL患者中的作用，但对II期和III期亚组数据的回顾性分析都表明，大多数T-NHL患者仍然死于其疾病。制定入组患者标准时应更加明确可从试验方法获益的患者范围，并应考虑到不同的组织学类型，以及此类肿瘤的分子特征。

编者按

编译及审校组成员

审校及组稿

张旭照

浙江大医院血液科主治医师

编译

李姝

浙江大学血液学博士

参考文献：

1.Al-MansourZetal.LeukLymphoma.Aug;60(8):-.doi:10./...EpubJan10

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